Epigenetikk

Epigenetikk er kovalente endringer i DNA, histoner eller i pakkingen av kromatin hvor DNA er kveilet rundt nuklosomer. Endringen skjer oftest via metylering/demetylering eller acetylering/deacetylering, og uten at det skjer endringer i basesekvensen i DNA. Epigenetiske endringer kan til en viss grad være arvelige. Epigenetikk påvirker uttrykk av gener som deltar i vekst, utvikling og tilpasning til omgivelsene, og kan gi beskyttelse mot virus og hindre flytting av transposoner og repeterte sekvenser i genomet.   

Spesielt under mitosen er kromatin tett pakket og kondensert i kromosomer, men er mindre tettpakket i interfase. Heterokromatin som inneholder centromeren med tilhørende repeterte sekvens, og består også av transposoner, ribosomale gener og repeterte ikke-kodende sekvenserer er imidlertid også kondensert og kompakt i interfase. Eukromatin er derimot mindre tettpakket og kan lettere transkriberes til protein.  Epigenetikk er endringer i DNA som gir slukking av genaktivitet i heterokromatin eller eukromatin,  ofte via metylering av basen cytosin i DNA, katalysert av DNA metyltransferase, eller acetylering (katalysert av histon acetyltransferase) og metylering av histoner (DNA-proteiner) som gir struktur i kromosomet, men hvor selve DNA-sekvensen ikke blir endret. Metylering kan også medføre økt transkripsjon av gener. Hvor i histoner acetylering og metylering skjer, histonkoden,  kan gi slukking av gener eller genaktivering og økt transkripsjon. Ofte er det mere metylering i eksoner enn introner. Det er indikasjoner på at den genetiske endringen via epigenetikk kan bli nedarvet via kjønnscellene. Epigenetiske endringer kan ihvertfall endre genomet for individene det gjelder, og gir korttidstilpasning til det ytre miljø, både biotisk og abiotisk stress,  men det er også indikasjoner på mer langsiktige effekter. Siden det ikke skjer endringer i nukleinsyresekvensen er endringen reversibel.  Man er usikker på i hvilken grad epigenetisk variasjon forekommer i økosystemene, og i hvilken grad epigenetikk kan gi tilpasning til et stressfylt ytre miljø. I tillegg til metylering via metyldonorer som S-adenosylmetionin og tetrahydrofolat, kan mikro-RNA (miRNA), små interfererende RNA (siRNA) og transposoner (kan endre DNA-sekvensen) delta. Lamarchs evolusjonshypotese var at ervervede egenskaper hos et individ kan nedarves. Etter neo-Darwinismen var det nærmest tabu å mene at ervervede egenskaper kan nedarves.

En epigenetisk endring kan arves fra celle til celle via mitose, men også fra en generasjon til den neste via meiose (reduksjonsdeling). Arvbare epigenetiske forandringer kalles paramutasjoner, men hvor det ikke skjer noen endringer i basesekvensen i DNA, bare graden av metylering. Preging er en epigenetisk forandring, som avhenger hvilket av de to allelene man arver fra sine foreldre (mor og far)  blir uttrykt, og skjer i bestemte utviklingsstadier.

DNA-metylering av cytosin (C)  skjer ved CpG hvor p er en fosfodiesterbinding og G er guanin, men metyleringen skjer også ved et CpNpG-sete hvor N kan være en av de fire nukleotidene. Metyleringen gir binding av enzymet DNA-metyltransferase slik at metyleringen kan bli overført til den andre DNA-tråden. En slik metylering endrer strukturen på kromatin og derved gentranskripsjonen. Planter inneholder tre forskjellige typer DNA-metyltransferaser. I tillegg til epigenetiske markører inneholder cellene titusenvis av små interfererende RNA (siRNA) som deltar i reguleringen av genuttrykk via RNA-styrt metylering.

Genomisk preging (imprinting)

Ved befruktning kommer det gener fra både far og mor, men ved genetisk preging uttrykkes ikke begge i avkommet, bare en av dem, og den andre slukkes epigenetisk. Epigenetikk endrer ikke DNA-sekvensen, men kan via DNA-metylering gi genomisk preging/genetisk imprinting og påvirke uttrykk av allelene (genutgavene)  til de hannlige og hunnlige gametene, såkalte paternale uttrykte gener og maternale uttrykte gener. Det er konvergent evolusjon av genetisk preging i sopp, dyr og planter. Endosperm i frøet som ernærer embryo er en funksjonell analog til placenta i pattedyr.  Epigenetiske endringer kan skje  under mikrosporogenese og  mikrogametogenese eller i makrosporogenese og makrogametogenese, og under embryogenesen når hannlige og hunnelige alleler uttrykkes etter den doble befruktningen i embryosekken. I evolusjonær sammenheng kan man diskutere forelderkonfliktteori i embryogenesen hvor hannen profiterer på maksimal overføring av ressurser til embryo, mens hunnen under dårlig ressurstilgang vil tjene på å redusere denne overføringen.

Hos mennesker er Prader-Willi syndrom og Angelman syndrom tilknyttet kromosom 15 avhengig av om det er paternale eller maternale gener som uttrykkes.

Fenotypeplastisitet og epigenetikk

Metylering av baser i DNA og i histonproteiner gir ikke endringer i gensekvensen, men bare i genuttrykk og påvirker fenotypen og bidrar til fenotypeplastisitet. Eksempler på epigenetikk er vernalisering (lavtemperaturbehandling som induserer blomstring), symmetri hos blomster bl.a. lintorskemunn (Linaria vulgaris) hvor metylering av Lcyc som gir radiærsymmetrisk blomst, effekter av en herbivor eller predator som induserer forsvarsmekanismer (trikomer (hår) på blader hos planter, torner hos Daphnia, fisk med høyere rygg, pelsfarge), sult i graviditetsperioden kan påvirke fettlagringsegenskaper hos avkommet, bier og dronninggele, og samt atferd hos rotter (rolig eller nervøst gemytt). Man kan også finne epigenetiske endringer i enkeltceller som vokser i cellekultur (somaklonal variasjon).

Metyleringen av cytosin (C) skjer vanligst i kombinasjonen CG, CXX eller CXG hvor X kan være en av de andre nukleotidene, bortsett fra guanin (G). Metylering er katalysert av metyltransferaser, og metylgruppen kan bl.a. komme fra S-adenosyl-methionin. DNA demetylering er katalysert av glykosylaser hvor metylcytosin omdannes tilbake til vanlig cytosin. Histoner er proteiner som pakker DNA i nukleosomer. Histonene har en hale med ca. 40 aminosyrer som stikker ut fra nukleosomet og som kan bli endret via metylering av aminosyren lysin, katalysert av histon metyltransferaser. En, to eller tre metylgrupper kan hektes på lysin. På histon type H3 kan lysin K4, K9, K27 og K36 blir påhektet fra en til tre metylgrupper. F.eks. betyr H3K27m3 at lysin (K) nr. 27 på histon H3 har tre metylgrupper Metylering gir konformasjonsendringer i histoner og påvirker således aktiviteten til gener. Metylgruppene kan fjernes via demetylaser. En annen type endring er acetylering av histoner katalysert av histon acetyltransferase. Acetylering av histoner  gir svakere binding mellom DNA og histoner, mindre tettpakking som gjør at RNA polymerase lettere kommer i kontakt med transkriberte gensekvenser. Gener blir vanligvis aktivert etter acetyleringen og inaktivert ved fjerning av acetyl katalysert av histon deacetylase. Både metylering og deacetylering undertrykker genekspresjon.

Vernalisering - labtemperaturbehandling induserer blomstring 

Vernalisering, lavtemperaturbehandling som induserer blomstring hos vinterettårige og toårige planter, er eksempel på epigenetiske endringer. Dette betyr at det ytre miljøet kan påvirke genomet, og har således skapt ny interesse for epigenetikk. Tidligere ble Lamarchisme som teori forkastet, men teorien har i epigenetisk sammenheng noe sannhet. Vernalisering hos høstrug og høsthvete ble studert av den herostratisk berømte Trofim Lysenko (1898-1976) som drev politisk styrt genetikk- og landbruksforskning i Sovjetunionen i Stalin-tiden helt fram til Nikita Khrusjtsjov kom til makten. Lysenko hadde ingen tro på Mendelsk genetikk og tidkrevende krysningsforsøk, men trodde at han kunne frembringe nye kornsorter ved å endre det ytre miljø. Lysenko var fullstendig ødeleggende for det genetiske fagmiljøet i Sovjetunionen. Han kritiserte Nikolai Ivanovich Vavilov (1887-1943) , noe som bidro til at Vavilov døde i fengsel under krigen. Vavilov var botaniker og genetiker, og spesielt opptatt av planteforedling og opprinnelsen til våre kulturplanter.

 Etter hvert viser det seg at epigenetiske endringer til en viss grad kan nedarves. Man begynner å spørre seg om epigenetikk kan bidra til evolusjon av arter, og hvor stabil er den epigenetiske endringen.  Planter har store genomer, ofte kan dette skyldes polyploidi, og det er ingen direkte sammenheng mellom kompleksiteten til en organisme og antall gener, jfr. genomet hos mennesket som kan ha færre gener enn en plante. Hva består kompleksiteten til en organisme i ? Svaret kan finnes i de ikke-kodende  delene av DNA,  i den store mengden repeterte sekvenser og rester av transposoner. Epigenetikk er en av forklaringsmodellene.

Epigenomikk er studiet av alle epigenetiske endringer i genomet.

Epigenom er en arvbar kjemisk endring i DNA og kromatin uten å påvirke nukleotidsekvensen, men som allikevel kan gi ikke-kodende RNA-sekvenser som påvirker genekspresjon.

 

Publisert 11. jan. 2013 13:43 - Sist endret 23. jan. 2018 15:14