English version of this page

Bakterielle toksiner og adhesiner

Bakterielle infeksjoner er ansvarlig for millioner av dødsfall opp gjennom historien, og ifølge Verdens Helseorganisasjon (WHO) står diarésykdommer i dag for 3 millioner dødsfall årlig. Kolera, forårsaket av bakterien Vibrio cholerae, er en svært alvorlig diarésykdom, mens en litt mildere form blir forårsaket av enterotoksigene Escherichia coli (ETEC).

 

Krystallstruktur av koleratoksin B-pentamer (CTB) bundet til blodgruppe-A-determinanten (blå/gule pinner), og GM1-pentasakkarid (grønne pinner).

Om prosjektet

Koleratoksin og varmelabilt enterotoksin

De bakterielle toksinene koleratoksin (CT) og varmelabilt enterotoksin (LT) er de sykdomsfremkallende molekylene i disse diarésykdommene. Toksinene er svært like både strukturelt og funksjonelt, og består av en aktiv A-subenhet forankret i midten av en B-pentamer. A-subenheten står for den toksiske effekten, mens B-pentameren har et lektindomene og er ansvarlig for binding til cellereseptorer. Koleratoksinet og varmelabilt enterotoksin har samme primærreseptor, gangliosidet GM1 som finnes bl.a på menneskelige tarmceller. På tross av mange likheter, har toksinene ulik ligandspesifisitet, LT har vært vist å binde til flere reseptorer enn CT. Ved en tilfeldighet ble det oppdaget at toksinene kunne binde til blodgruppedeterminanter (Ångström et al., 2000). Dette ble videre vist ved en røntgenstruktur av LT bundet til blodgruppe A-determinanten (Holmner et al., 2007). 

 

Koleratoksin og blodgruppeavhengighet

Det har lenge blitt observert at mennesker med blodtype O blir mer alvorlig syke av kolera. Ved å studere sammenhengen mellom koleratoksin og blodtyper, jobber vi mot å finne en bedre behandlingsmetode for diarésykdommen. Dagens vaksine er ikke god nok, og det finnes ingen effektive legemidler. Blodtype blir bestemt av molekyler vi har på overflaten av de røde blodcellene, samt i tarmens slimlag. Siden kolerabakterien utøver sin effekt i tarmen, fokuserer vi på disse blodtypemolekylene. Ved metoden røntgenkrystallografi har vi generert tredimensjonale modeller av hvordan koleratoksinet ser ut på atomnivå, og hvordan det binder til blodtypemolekylene fra tarmen (Heggelund et al., 2016). Vi har brukt metoden SPR til å vise at blodtype O binder sterkere enn blodtype A og B, og har kommet til følgende arbeidshypotese: Koleratoksinet blir fanget opp av blodtypemolekylene i slimlaget i tarmen, og hvis du har blodtype O vil flere toksiner gå inn i tarmcellene, og man blir mer syk. Disse resultatene kan brukes til å skreddersy behandlingsmetoder basert på blodtype, eller til å lage et nytt legemiddel, der man for eksempel blokkerer bindingen slik at toksinene ikke kan forårsake diaré.

Relevante publikasjoner

Heggelund et al. (2016), PLoS Pathogens 12(4): e1005567. 

Heggelund (2015) "Cholera toxin – carbohydrate interaction as the basis for cholera blood-group dependence". PhD-avhandling.

Vasile et al. (2014), Glycobiology 24 (8), 766-778.

Heggelund et al. (2012), BBRC 418, 731-735.

Holmner et al. (2011), J. Mol. Biol. 406, 387-402.

Holmner et al. (2007), FEBS Lett. 584, 2548-2555.

Holmner et al. (2004), J. Mol. Biol. 371, 754-764.

 

Adhesiner

Mange toksiner har lektindomener som er essensielle for å binde til vertscellene og iverksette den toksiske effekten. Det finnes også andre molekyler, f. eks. adhesiner som har lignende egenskaper og binder til forskjellige blodgruppemolekyler som finnes i slim fra bl.a. mage-tarm-kanalen. I motsetning til toksinene vi studerer, er ikke adhesiner vannløslige, men sitter i cellemembranen. Disse er derfor mye vanskeligere å jobbe med, og krever spesielle teknikker.

 

 

Les mer om Bakterielle toksiner og adhesiner på de engelske sidene.

Publisert 1. mars 2011 10:04 - Sist endret 26. apr. 2016 16:54