Handlingen i filmen utspiller seg noen år før forrige film. Hovedpersonene Mike Wazowski og James "Sulley" P. Sullivan er førsteårsstudenter ved Monsteruniversitetet. Mens Mike har drømt om studiedagene og forberedt seg siden han var liten, er Sulley den broltne tøffingen som surfer på medfødte evner og et heldig familienavn. Det er lite som minner om det sympatiske monsteret fra den første filmen, og dermed forstår vi raskt at vi kan vente oss en historie om hvordan noen lærte et og annet om hva som er viktig i livet og så videre. Resten av historien er akkurat så forutsigbar og blottet for overraskelser som den høres ut. Heldigvis er den tidvis ganske morsom.
Både Mike og Sulley melder seg på det mest prestisjetunge studiet ved universitetet, og sikter mot en universitetsgrad i skremming. Mike er kanskje det minst skremmende monsteret i filmhistorien, og er dermed dømt til å bli en flopp, om han er aldri så god til å pugge. Sulley er et naturtalent, men nekter å ta inn over seg at faget også har en teoretisk del. Etter en uheldig hendelse i forbindelse med en prøve, ryker begge ut fra studiet, og stemningen er mildt sagt fiendlig mellom de to framtidige bestevennene. Smartingen Mike vet heldigvis råd. Han forhandler fram en returavtale, men det er selvsagt en hake: Han må samle et lag og gå seirende ut av en skolekonkurranse i skremming. Du kan sikkert se for deg det laget han ender opp med.
Mesteparten av filmen dreier seg om denne "mot alle odds"-kampen, og her har manusforfatterne fått boltre seg i mange morsomme situasjoner og ikke minst figurer. Men spesielt originalt blir det aldri.