Trial lecture - time and place
12.01.2024, 10.15. Auditorium 1, Helga Eng
Overview of clinically important genetic variations in phase I/II enzymes and drug transporters
Conferral summary
For bedre persontilpasset dosering av legemidler er det behov for biomarkører som predikerer aktiviteten til legemiddelmetaboliserende enzymer. I dette arbeidet har bruk av den endogene biomarkøren 4β-hydroksykolesterol bidratt til ny kunnskap om CYP3A4-aktivitet i relasjon til inflammasjonsstatus hos pasienter med leddgikt. I tillegg er det vist at den diettbaserte biomarkøren solanidin har stort potensial for prediksjon av individuell CYP2D6-metabolisme.
Main research findings
Enzymene CYP3A4 og CYP2D6 bryter ned svært mange legemidler, for eksempel blodtrykks- og kolesterolsenkende legemidler, antibiotika og antidepressiver. Det er store individuelle forskjeller i hvor aktive disse enzymene er. Dette fører til ulik legemiddeleksponering mellom pasienter og øker risiko for bivirkninger eller behandlingssvikt. For bedre persontilpasset dosering av legemidler er det derfor behov for biomarkører som kan forutsi aktiviteten til disse enzymene i den enkelte pasient.
I dette prosjektet har vi brukt nivåer av den kroppsegne biomarkøren 4β-hydroksykolesterol som mål på enkeltpasienters CYP3A4-aktivitet. Ved å sammenligne biomarkørnivåer målt i blodprøver fra leddgiktpasienter og pasienter uten kjent betennelse ble det funnet at CYP3A4-aktiviteten var redusert hos pasienter med leddgikt, og at aktiviteten forble uendret hos leddgiktpasientene etter oppstart av behandling. Disse pasientene kan dermed trenge lavere doser av legemidler som nedbrytes av CYP3A4-enzymer.
Videre brukte vi den diettbaserte biomarkøren solanidin som mål på enkeltpasienters CYP2D6-aktivitet. Blodnivåer av solanidin og dens nedbrytningsprodukter identifiserte individer med manglende CYP2D6-aktivitet med 100% nøyaktighet. I tillegg var det sterk sammenheng mellom nedbrytningshastigheten av solanidin og legemidlet risperidon.
Blodmålinger av biomarkørene 4β-hydroksykolesterol og solanidin kan bidra til persontilpasset dosering og bedre behandling med legemidler som brytes ned av CYP3A4 og CYP2D6.