Prosjekter

Mikrobiomets innvirkning på dosering av legemidler

De siste årene har det vært et økende fokus på tarmbakterienes påvirkning på helse og sykdom. I tillegg ser det ut til at disse mikroorganismene som befinner seg i tarmen vår til enhver tid både kan omdanne legemidler direkte i tarmen og/eller indirekte påvirke aktiviteten til de legemiddelmetaboliserende enzymene. Det er likevel fremdeles ukjent hvilke tarmbakterier som bidrar samt hvilken betydning denne påvirkningen har når det gjelder dosering av legemidler. Prosjektet vil forhåpentligvis være med å øke kunnskapen vår om tarmbakterienes direkte rolle i legemiddelmetabolisme, og er et viktig skritt på veien mot individualisert behandling og dosering av legemidler.

  • CYP3A-aktivitet i ulike pasientpopulasjoner

  • Mange legemidler brytes ned av enzymer i tarm og lever. Slike enzymer kalles legemiddelmetaboliserende enzymer, og et av de viktigste av disse enzymene kalles CYP3A. Ved hjelp av et såkalt probelegemiddel kan vi bestemme aktiviteten til CYP3A. Dette er av interesse, for eksempel under legemiddelutprøving, i legemiddelinteraksjonsstudier eller i studier hvor dosering av ulike legemidler skal undersøkes. Midazolam er den mest brukte proben til å studere CYP3A-aktivitet, og ansees som «gullstandard». Vi har flere prosjekter hvor vi bruker midazolam som probelegemiddel for å studere CYP3A-aktivitet i ulike pasientpopulasjoner (pasienter med fedme/kritisk syke barn/pasienter med systemisk sklerose/pasienter med kronisk nyresvikt/friske frivillige).

  • Individualisert dosering av immundempende legemidler

  • Transplanterte pasienter er avhengig av immundempende legemidler livet ut for å hindre rejeksjon det nye organet. Immunsuppressiv protokoll etter nyretransplantasjon består i dag av kombinasjonsterapi med en kalsineurinhemmer for det meste takrolimus eller av og til cyklosporin, mykofenolat og steroider. Både takrolimus og cyklosporin har et smalt terapeutisk vindu og mange bivirkninger. Terapeutisk legemiddelmonitorering er uunnværlig for denne pasientgruppen da man ønsker å sikre god nok effekt av legemidlet samtidig som man begrenser bivirkninger. Det kan imidlertid være utfordrende å dosere riktig grunnet et smalt terapeutisk vindu og lav korrelasjon mellom dose og blodkonsentrasjon på grunn av store intra- og interindividuelle farmakokinetiske variasjoner

  • Metabolismestudier (in vitro)

  • Metabolismestudier ved hjelp av mikrosomer er den metoden som PK-gruppen har holdt på med lengst. Vi arbeider både med humane levermikrosomer som uttrykker alle enzymer som finnes i en vanlig lever og mikrosomer med kun uttrykker enkelte CYP enzymer. I tillegg lager vi individuelle tarm- og levermikromer fra biopsier fra pasienter. Ved hjelp av disse metodene kan vi undersøke hvilke enzymer som metaboliserer ulike legemidler og hvilke andre stoffer som eventuelt hemmer disse reaksjonene.

  • Farmakokinetisk modellering

  • I de overnevnte prosjektene benytter vi oss av farmakokinetisk populasjonsmodellering for å kunne bedre forståelsen for og for å kunne estimere variabilitet i farmakokinetikken til de ulike legemidlene vi studerer. Populasjonsfarmakokinetiske doseringsmodeller utnytter sammen-henger mellom pasienters fysiologiske og genetiske egenskaper, farmakokinetisk variasjon i populasjonen og målte legemiddelkonsentrasjoner til å forutsi individuelt doseringsbehov. Farmakokinetisk populasjonsmodeller kan i tillegg benyttes til å bestemme optimale prøvetidspunkter i tradisjonelle kliniske farmakokinetiske studier og dermed bidra til å spare både tid og kostnader. I tillegg benytter vi også av fysiologi-basert farmakokinetisk modellering for å gjøre in vitro-in vivo ekstrapoleringer.

 

Publisert 4. feb. 2011 16:12 - Sist endret 2. aug. 2022 16:29