Protease inhibitorer

Proteaseinhibitorer også kalt proteasehemmere  er små proteiner som hemmer aktiviteten til proteaser. Proteaseinhibitorer er proteiner eller peptider som kan hemme den katalyttiske aktiviteten til proteolyttiske enzymer (proteaser) Hos planter finnes proteasehemmere ofte i høye konsentrasjoner i lagringsorganer som frø, rot- og stengelknoller, men finnes også i vegetativt plantevev hvor det kan skje indusert syntese ved skade på planten eller via herbivore.

Proteasehemmere blir brukt  antiviral terapi mot virusinfeksjoner blant annet HIV og Sars-CoV2.

Proteasehemmere i planter

Opptil 10% av lagringsproteinene i frø kan være proteasehemmere. Proteasehemmere blokkerer fordøyelsesprosessen hos insekter og herbivore dyr og er en del av forsvarsstrategien i planter. Noen proteaseinhibitorer blir kalt defensiner. Fytopatogener og herbivore skiller ut proteaser som nedbryter proteiner i plantene, og plantene bruker proteaseinhibitorer som blokkerer de proteolyttiske enzymene hos skadegjørerne.

Proteinaseinhibitor I hemmer kymotrypsin, og protease inhibitor 2 hemmer kymotrypsin og trypsin. mRNA for protease inhibitorene lages i løpet av 3-4 timer etter skaden. I en skadet tomatplante spaltes prosystemin (200 aminosyrer) til systemin (18 aminosyrer) som kan fraktes i floem. I floemparenkym bindes systemin til et leucinrikt protein med protein kinase-aktivitet. Systeminreseptoren fosforyleres og aktiverer fosfolipase A2 som gir et signal som starter syntese av jasmonat, ABA og salicylsyre. Det finnes også alfa-amylasehemmere som hemmer alfa-amylase i dyr.

Grupper proteasehemmere

Protease inhibitorene der del i forskjellige grupper. De hemmer proteaser som trypsin, chymotrypsin, subtilisin, thrombin, kallikrein, cathepsin D og G, og elastase.

Serpiner (serin proteinase inhibitorer) er den største gruppen PI.

Bowman-Birk protease inhibitorer (Bowman DE & Birk Y) isolert første gang fra soyabønner (Glycine max), og er vanlige i belgvekster og korn. Består av en enkel cysteinrik polypeptidkjede, størrelse 8 kDa, med en disulfidlenket 9 aminosyrers løkke.

Kunitzfamilien  protease inhibitorer er sekvenshomologe som hemmer serin proteaser. Finnes i legumer, korn og arter i søtvierfamilien for eksempel potet.

Cystatiner (cystein protease inhibitorer ) er en superfamilie delt i mange underfamilier (stefiner, kininogener, fytosystiner)

Squash protease inhibitorer hos arter i gresskarfamilien (Cucurbitaceae) består av en enkel polypeptidkjede 28-30 aminosyrer med størrelse 3-3.5 kDa.

Cereal trypsin α-amylase protease inhibitor som finnes i korn og hemmer både trypsin og stivelsesspaltende α-amylase.

Sennep trypsin protease inhibitor er en serin protease inhibitor  med størrelse 7 kDa som finnes i korsblomstfamilien (Cruciferae) bl.a. sennep (Sinapis sp.).

MEROPS The peptidase Database (inhibitors).

Proteasehemmere i antiviral terapi

Virus lager virusproteiner som et sammenhengende polyprotein som deretter kuttes i sine respektive proteiner av en protease fra viruset. En strategi for legemidler brukt i antiviral terapi er bruk av en proteasehemmer (proteaseinhibitorer) som hemmer aktiviteten til protease. Derved blir ikke virusproteinene frigitt og tilgjengelig for sine funksjoner og replikering av virusgenomet blir blokkert.

HIV-1 proteaseinhibitor

Proteasehemmere  er en av  ingrediensene i kombinasjonsterapi mot AIDS, sammen med hemmere av enzymene revers transkriptase og gyrase, samt bruk av  strukturanalogen deoksythymidin . Retrovirus lager gag og gag-pol polyproteiner og proteasehemmere blokkerer HIV-1 protease som viruset bruker til å dele opp polyproteinet. Eksempler på proteasehemmere i AIDS antiviralterapi er saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, tipranavir, darunavir  Proteasehemmere anvendt i virusterapi må ikke kutte i pasientens naturlige og livsnødvendige proteaser. Proteasomer deltar iden vanlige nedbrytning av proteinavfall, men deltar også i regulering av signalveier. En av bivirkningene av langtidsbruk av proteasehemmere i antiviral terapi er at de interfererer med aktiviteten i proteasomene. Dessuten blir omsetningen av kolesterol og insulin påvirket.  

covid-19 antiviral terapi

Nirvatrelvir er en proteasehemmer brukt covid-19 antiviral terapi.

Litteratur

Owen DR, Allerton CMN, Anderson  AS, Aschenbrenner L, Avery M, Berritt S, Boras B, Cardin RD, Carlo A, Coffman KJ, Dantonio A, Di L, Eng H, Ferre R, Gajiwala KS, Gibson SA, Greasley SE, Hurst BL, Kadar EP., … ZhuY:An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science, 374 (6575)(2021), , doi.org/10.1126/science.abl4784

Lv Z, Chu Y, Wang Y: HIV protease inhibitors: a review of molecular selectivity and toxicity. HIV AIDS (Auckl).;7 (2015)95-104, doi:10.2147/HIV.S79956

Tilbake til hovedside

 

Publisert 11. juni 2015 07:28 - Sist endret 21. feb. 2022 13:15