Kjemisk består acetylkolin av eddiksyre i en esterbinding til kolin (CH3(C=O)-O-(CH2)2-N+-(CH3)3.
Nikotin acetylkolinreseptorer er ligandstyrte ionekanaler for natrium, kalium eller kaslium og deltar i åpning eller lukking av ionekanalene . Åpnes ved binding av acetylkolin.
Signaler i nervesystemet går via et nettverk av nevroner fraktet som elektriske pulser fra cellekroppen gjennom cytoplasma til lange aksoner. Det elektriske signalet blir oversatt til et kjemisk signal som frigir nevrotransmittere i synapsene. Det er forskjellige typer ionekanaler. Natrium(Na+)kanalene er lukket ved et hvilepotensial for membranpotensialet ca. – 60 mV og åpner seg ved en depolarisering og binding av nevrotransmitteren acetylkolin eller en av de andre nevrotransmitterne. Depolarisering gir innfluks av Na+ inn i aksonet. Etterfulgt like etter åpning av spenningsregulerte kalium(K+)kanaler som et resultat av depolariseringen. Innstrømming av Na+ motvirker effluks av K+ i repolariseringen. I distal ende av aksonet er det spenningsregulerte kalium (Ca2+)kanaler som åpner seg ved depolariseirngen og som resulterer i frigivelse av acetylkolin i synaptiske vesikler.
Den raske signaloverføringen mellom nevroner i nervesystemet og muskelfibre skjer via åpning og lukking av selektive ionekanaler i plasmamembranen.
Åpning av ionekanaler for natrium (Na+) gir en reduksjon i membranpotensialet. Nikotin acetylkolinreseptoren er en ionekanal som deltar i overføring av et nervesignal fra et motornevron til en muskelfiber. Acetylkolin blir sluppet ut fra vesikler i synapsen til motornevronet hvor acetylkolin diffunderer over til plasmamembranen til en muskelcelle (myocytt) hvor den binder seg til en acetylkolinreseptor. Acetylkolin reseptorkanalen responderer på de elektriske signalene fra endring i membranpotensialet i cellene. Bindingen av acetylkolin gir en konformasjonsendring i ionekanalene som gjør at de åpner seg og ionene depolariserer plasmamembranen og får ionekanalene til å lukke seg. Acetylkolinreseptoren får både natrium (Na+), kalium (K+) og kalsium (Ca2+) til å passere gjennom de åpne ionekanalene. Acetylkolinesterase er et enzym på postsynaptissk kobling mellom motornerver og muskler og som hydrolyttisk bryter ned acetylkolin til kolin og acetat (saltet av eddiksyre)
acetylkolin + H2O → kolin + acetat
Klams (kolinesterase-lignende adhesjonmolekyler) er en gruppe proteiner hos dyr som deltar i feste mellom celler (celleadhesjon) i mange typer cellevev, blant annet i tidlige stadier av utvikling av nervevev med koordinering av kobling mellom synapser. De fleste er transmembranproteiner med et ekstracellulært kolinesteraselignende domene, men som mangler aminosyren serin i det aktive sete på enzymet.
Enzymet kolinacetyltransferase i nevroner katalyserer biosyntesen av acetylkolin ved å overføre acetylgruppen acetyl-koenzym A til kolin. Enzymet finnes i løselig form og bundet til membraner. Acetylkolin blir transportert inn i vesikler i synapsene på presynaptiske nevroner. Vesiklene blir fraktet til membranen på synapsene og acetylkolin blir tømt ut den den syanpatiske kløften hvor acetylkolin deretter blir bundet til iontotrope reseptorer (nikotinacetylkolinseptorer) som er ionekanaler eller og metabotrope reseptorer (muskarinacetylkolineptorer) på membranen til postsynaptiske nevroner. Acetylkolin blir deretter nedbrutt av acetylkolinesterase. kolin blir tatt opp i presynaptiske nevroner og brukt på nytt i syntesen av acetylkolin. Enzymet deltar i læring, hukommelse, oppmerksomhet og søvn.
Alkaloider og koninerge reseptorer
I hjernen virker acetylkolin som en nevromoderator. Flere narkotiske stoffer og alkaloider påvirker signaloverføringen via acetylkolin. Opiodene morfin og kodein innvirker på kolinergneversignaler. Alkaloidene atropin og skopolamin fra og virker på muskarin-acetylkolinreseptor. Belladonnaurt (Atropa bella-donna) i søtvierfamilien (Solanaceae) inneholder tropanalkaloidene atropin, skopolamin og hyoscyamin med høyest konsentrasjon i bladene og moden frukt. N-atomet har positiv ladning.
Belladonna alkaloidene virker som kompetitiv hemmer på muskarin acetylkolinreseptorene og reduserer parasympatisk aktivering av glatt muskelatur og hjertemuskelatur . Atropin og scopolamin kan krysse blod-hjernebarriæren hvor de virker på kolinerge aynapser som gir desoritentering, korttidshukommelsestap, ataksia og i værste fall kan resultere i koma og død.
Hysoscyamin krysser ikke blod-hjernebarriæren. Hyoscyamin er en antagonist til muskarin acetylkolinreseptor. Vanligvis vil parasymptaiske nevroner frigi acetylkolin til irisringmuskelen som aktiverer muskarinacetylkolinreseptorer som gir muskelsammentrekninger av pupillen. Atropin blokkerer denne signalveien ved å virke som en muskarin antagonist. Disse alkaloidene finnes ikke bare i belladonnaurt som inneholder mest atropin, men også i andre planter i søtvierfamilien som bulmeurt (Hyscyamus niger), piggeple (Datura stramonium) og galnebær (Scopolia carniolica). Acetylkolin deltar i læring og hukommelse. Skopolamin er antikolinerg a som gir stopp i tilførsel av acetylkolin til neocortex og påvirker læring.
Nikotin fra tobakksplanten (Nicotiana tabacum) i søtvierfamilien binder seg til nikotin acetylkolinreseptoren i hjernen. Nikotinreseptorer er ionekanaler for natrium (Na+).
Acetylkolin og nevromuskulær kobling
Acetylkolin styrer sammentrekning av muskler og utskillelse fra kjertler. Acetylkolin deltar i signaloverføring i den nevromuskulære koblingen i motornevroner og muskelkontraksjoner i det autonome nervesystemet. Acetylkolin blir brukt til å aktivere skjelettmusklene med stripet muskelatur i alle typer frivillige muskelkontraksjoner. Til forskjell fra glatt muskelvev som deltar i muskelkontraksjoner ikke styrt av viljen slik som transport av blod i blodårene forflytning av mat gjennom magetarmsystemet. Skjelettmusklene er styrt av motornevroner i ryggmargen eller hjernestammen hvor aksonet er koblet til muskler gjennom nevromuskulære synapser. Når motornevronet lager et aksjonspotensial som beveger seg raskt til synapsene hvor acetylkolin blir frigitt fra vesikler og ut i mellomrommet mellom presynaptisk terminal og muskelfiberen og som gir åpning av ionekanaler. Natriumioner strømmer inn muskelcellene som gjennom flere trinn ender i en muskelkontraksjon. Faktorer som hemmer frigivelsen av acetylkolin fra synapseenden og påvirker P-type kalsiumkanaler.
Acetylkolin blir fraktet inn i vesikler og tømmes ut i synapsene. Enzymet acetylkolinesterase i den synpatiske kløften bryter esterbindingen og lager kolin og acetat. Fjerning av acetylkolin er nødvendig for normal muskelfunksjon. Nevrotoksiner kan blokkere aktiviteten til acetylkolinesterase og stopper musklene som deltar i pusting og åndedrett. Flere typer organosfosfater som virker som virker som nervegifter binder seg irreversibelt til enzymet acetylkolinesterase. Atropin kan bli brukt som motgift mot organifosfatnervegifter , fordi atropin er en antagonist til muskarintype acetylkolinreseptor.
Flere typer legemidler har antikolinerg virkningsmekanisme. Muskarinreseptoren deltar i hukommelse og læring.Tap av kolinerge baner i neokorteks gir hukommelsestap og er finnes bl.a. i demenssykdommer, ALS (amyotrofisk lateral sklerose).
I det perifere nervesystemet deltar kolinerge reseptorer det viscerale systemet magetarmssytem, hjerte og karsystem.
Nikotinreseptorene består av muskeltyper på muskelceller og nevrontyper . Muskeltypen blir blokkert av pilgiftalkaloidet kurare fra planten Strychnos. Kurare er en antagonist til muskeltype nikotinreseptor. Nevrontypen blir blokkert av legemiddelet heksametonium. Heksametonium er en antagonist til nevraltype nikotintype acetylkolinreseptor.
Muskarin acetylkolinreseptorene finnes i fem hovedtyper hos pattedyr. M1-5 virker via G-proteinkoblete reseptorer, heterotrimere G-proteiner og sekundære budbringere. M1, M3 og M5 er Gq-koblete til alfasubenheten på trimere G-proteiner og virker via IP3 og kalsium ved å aktivere fosfolipase C pg virker eksitatorisk på målcellene.M2 og M4 virker på Gi - og G0-koblet G-protein og minsker intracellulær konsentrasjon av syklisk AMP (cAMP) ved å hemme enzymet adenylat syklase og virker vanligvis inhibitorisk. Muskarin acetylkolinreseptorer finnes i sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet i hjerte, lunger den øvre del av magetarmsystemet og svettekjertler.
Autonomt nervesystem
Det autonome nervesystemet styrer ubevisste og ufrivillige kroppsfunksjoner i de to greinene sympatiske nervesystemet og parasympatiske nervesystemet,
Det sympatiske mobiliserer kroppen for kamp eller flykt via noradrenerge reseptorer og gir signaler ved å frigi noradrenalin, mens acetylkolin styrer svette.
Det parasymptiske nevesystemet deltar i spising, fordøyelse, reproduksjon og hvile og påvirkes av adrenerge reseptorer. Det perifere nervesystemet er også et sensorisk nervesystem og somatisk nervesystem.
Acetylkolin i blodserum påvirker blodgjennomstrømning ved å binde seg til muskarinreseptorer i endotelium i blodåreveggen. Deretter øker produksjonen av NO som gir avslapning og glatt muskelatur vasodilatering med resultat økt blodstrøm.
Acetylkolin i sentralnervesystemet
Acetylkolin har flere funksjoner. Gir oppstemthet, deltar i belønningssystemet, gir økt oppmerksomhet deltar i læring og hukommelse. I hjernestammen kommer acetylkolin fra pedunkulopontin nukleus og laterodorsal tegmental nukleus (mesopontin egmentum). I den basale forhjernen blir acetylkolin laget i Meinerts basalkjerne og medial septal kjerne. Acetylkolin virker som en intern transmittor i striatum som en del av basalgangliene frigitt fra kolinerge internevroner i samordnet med respons i dopaminerge nevroner i substantia nigra.
Botox og fjerning av rynker
Botulinumtoksin fra den anerobe bakteriern Clostridium botulinum er et nevrotoksin viker som et proteaseenzym som spalter SNARE-proteiner i nevroner. SNARE-proteiner deltar i protein- og vesikkeltransport, og eksocytose når vesikkelmembran skal fusjonere med plasmamembranen. Det vil også si i vesikkeltransport og frigivelse av acetylkolin i nevromuskulær kobling i synapsene blir blokkert. Derved skjer det heller ikke muskelsammentrekning og rynkene er tilsynelatende borte. Botox med daxibotulinumtoksin A glatter ut huden, Alt for skjønnheten og kampen mot aldringsprosesser. SNARE-proteiner er vanligvis bundet til membraner men blir av toksinet spaltet og frigitt fra membranen. Avhengig av lokalisering er SNARE delt i v-SNARE (syanptobreviner) som er bundet til vesikler og t-SNARE (syntaksin og synaaptosomassosiert protein) på målmembranen. Botulinumtoksinet består av to protein subenheter koblet sammen med sulfidbroer med syv hovedtyper A-G. Botulinumtoksin blir anvendt medisinsk ved migrene, eksem svetting o.a. , men ingen effekt uten bieffekt.
Litteratur
Wikipedia