Notch-signalveien

Notchsignalvei (eng. notch – hakk) er en molekylær signalkaskade som deltar i kommunikasjon mellom naboceller i en protein-protein interaksjon. Notch-signalveien er et evolusjonært konservert signalsystem i cellemembraner i dyr og styrer utviklingsprosesser, celle-cellekommunikasjon i embryogenese (organogenese e.g. blodceller (hematopoiesis), ekskresjonsorganer (nefrogenese), muskler (myogenese), nervesystem (nevrogenese), apoptose,  opprettholder homeostase i stamceller og deltar i avstandsregulering mellom celler. I Thomas Hunt Morgans bananfluelab ble det oppdaget en mutert bananflue som hadde innhakk ytterst i vingene  forårsaket av allelet notch oppdaget i 1919.  I 1985 ble benet klonet og identifisert.

Notch membranproteiner deltar i en kontaktavhengig (juxtakrin, l. juxta – nær inntil) signalvei i kontakt mellom celler eller mellom celler og ekstracellulært matriks.

Proteinene Delta og Serrate (sagtannet) på en celleoverflate virker som ligander som binder seg til mottakeren notch på en annen celle. Notch-reseptoren blir aktivert når det blir bundet til ligander som resulterer i at et notch-intracellulært domene går inn i cellekjernen, interagerer med DNA-bindende proteiner og regulerer transkripsjon. Feil i notch-signalveiene kan resultere i flere sykdomstilstander inkludert kreft.

 I virkningsmekanismen skjer det to proteolyttiske kløyvinger av proteinbindingen mellom notch-reseptoren og ligand katalysert av metalloproteaser ADAM-proteinfamilien (Kuzbanian / ADAM10)  med et disintegrin i og et γ-sekretase kompleks bestående av de fire proteinene presenilin, nicastrin, PEN2 og APH1. Notch inneholder tre domener; ekstracellulært-, transmembran og intracellulært-domene og er O-glykosylert med fukose.

Hvis virveldyrene kalles ligandene Delta-lignende (DDL1-3) og  Jagged-1 og Jagged-2

ADAM er transmembranproteiner  (ADAM1-30) som  med et domene som inneholder et protpeptid, og domener med metalloprotease, disintegrin og et cysteinrikt område som stikker ut fra membranen, samt C-terminale haler av proteinet som går ut i cytoplasma.

Bananflue har en notch bestående av ca. 3000 aminosyrer, mens pattedyr har fire notchreseptorer NOTCH1-4. Deltalignende protein (DDL1) er er en ligand til NOTCH2 og deltar i kanalisering utvikling  av blodceller (hematopoiesis).

Litteratur

Giebeler N, Zigrino P: A Disintegrin and Metalloprotease (ADAM): Historical Overview of Their Functions. Toxins (Basel) 8(4) (2016)122, doi:10.3390/toxins8040122

Olsauskas-Kuprys R, Zlobin A, Osipo C: Gamma secretase inhibitors of Notch signaling. Onco Targets Ther.6:/ 2013)943-955, doi:10.2147/OTT.S33766

Zacharioudaki E & Bray SJ: Tools and methods for studying Notch signaling in Drosophila melanogaster. Methods.;68(1)(2014)173-182, doi:10.1016/j.ymeth.2014.03.029

Tilbake til hovedside

Publisert 10. aug. 2022 11:29 - Sist endret 10. aug. 2022 11:29