Prioner

Prioner er infektiøse proteinpartikler eller proteinmolekyler som deltar i pakking og folding av proteiner i hjernen, og er involvert i sauesykdommen scrapie, kvegsykdommen kugalskap (BSE) og Creutzfeldt-Jakob sykdom (CJD og vCJD) hos mennesker, samt skrantesjuke (CWD) hos hjortedyr.  Det var en meget overraskende oppdagelse at feilpakkete resistente prionproteiner kan overføre smitte. Tidligere var dette forbeholdt nukleinsyrer. 

Prioner (proteinaktige infeksjoner) er infektiøse proteiner som ikke inneholder nukleinsyrer, og ble nærmere beskrevet av Stanley Prusiner som utviklet prionhypotesen. Det var imidlertid legen Takvah Alper (1909-1995) som var den første som indikerte at det smittsomme agens i skrapie ikke inneholder nukleinsyrer. Hun viste at det smittevirksomme stoffet ikke ble ødelagt av radioaktiv stråling, det hadde mindre størrelse enn virus-DNA og det tålte også UV-stråling. 

Prionproteiner (PrP, protease resistent protein) er sialoglykoproteiner med molekylvekt fra 27.000-30.000 daltons (PrP27-30). Dyr har et gen som koder for et prion med 208 aminosyrer, men noen ganger blir det dannet en form av prionet som akkumuleres i hjernen. Prionproteiner kan polymeriseres til stavformete strukturer kalt amyloid. Amyloidfibriller avsettes i og mellom celler i hjernen og forårsaker en rekke degenererende hjernesykdommer som scrapie, Creutzfeldt-Jakob sykdom, Kuru hos kannibaler på Papua New Guinea, skrantesyke (CWD), Gerstmann-Straussler sykdom, og fatal familiær insomnia. Immunsystemet reagerer ikke på prionproteinene, og det er en infeksjonstid kan være fra få til mange år. Amyloidfibrillene gjør at neuroner ødelegges ved apoptose. Man regner med at BSE (bovin spongiform encephalopati) har oppstått ved at dyrekadavre ble oppmalt og bein- og kjøttmel brukt som dyrefor.  En BSE-epidemi rammet Storbritannia på 1980-1990 tallet med tilhørende kvegbål, og en variant av Creutzfeldt-Jacob sykdom (vCJD) som spredde seg til mennesker på 1990-tallet.  Med tanke på spredning av Kuru via kannibalisme og spredningen av BSE er det ikke lenger lov å bruke avfall fra skrotten til egen husdyrart som mat til samme husdyrarten.  Man grublet også på om dem som var i England på 1980-tallet og hadde spist kjøtt, T-bonestek o.a. kjøttprodukter i tilknytning til nervevev kunne være blodgivere i Norge.

PRNP er et gen hos mennesker som koder for prionprotein. Prionproteiner finnes i flere former hvor PrPC er den vanlige isomeren, men hvor det kan skje konformasjonsendringer i proteinerrelatert til sykdomstilstander. Det er også mulighet for at feil i energimetabolismen i mitokondriene kan bidra. Det utvikler seg hulrom i hjernen som medfører symptomer tilknyttet nervesystemet: vanskelighet med kroppskoordinasjon ofbalanse, tap av kognitive funksjoner, bevegelsesvanskeligheter, underlig atferd, vekttap og demens. Prionsykdommer ender fatalt. De første som beskrev CJD var tyske Hans Gerhard Creutzfeldt og Alfons Maria Jakob

Den amerikanske nevrologen og biokjemiskeren Stanley Prusiner (f. 1942) fikk nobelprisen i fysiologi eller medisin  i 1997 for "oppdagelsen av Prioner - et nytt biologisk prinsipp for infeksjon". Prioner (protein infektiøs partikkel) folder seg annerledes og dette overføres til andre proteiner som også blir pakket, brett og foldet feil og resulteerr i hjernesykdommer som scrapie hos sau, kugalskap hos kyr og en variant av Creutzfeldt-Jacobs hos mennesker (vCJD), også tidligere kuru hos mennesketere på Borneo, samt skrantesyke (CWD) hos reinsdyr, hjort og elg.

Prionproteiner og genet PRNP

PrP protein blir kodet av genet PRNP (prionprotein) som er konservert (bevart) under evolusjonen hos pattedyr, og hos mennesker lokalisert på kromosom 20. Det betyr at PrP har omtrent helt lik (>90%) aminosyreskevens hos de forskjellige pattedyrene, ferdig prosessert (post-translasjons proteolyse)  bestående av 208 aminosyrer. Det er genetisk variasjon med mutasjoner og  enkeltbasepolymorfier i genet (haplotyper), med forskjellig allelfrekvenser, samt homozygoter og heterozygoter. PRNP uttrykkes i hjernen, men også i andre kroppsdeler. PrP protein har flere til dels mange ukjente funksjoner i kroppen, og det finnes i flere utgaver (isomere). PrPc er den vanlige cellulære isoformen, PrPSc er en unormal form.  PrPsc (sc-scrapie) har en pakkeform og konformasjon som ikke brytes ned av protease, og som virker som infeksjonsagens. Den resistente formen PrPres har endret tredimensjonal sekundær- og tertiærstruktur  hvoraminosyrekjeder organisert i beta-plateark, kan polymersere til en amyloidfibriller,  til forskjell fra den protease sensitive formen med flere alfa-helikser

PRNP koder for et N-glykosylert glykoprotein forankret til fosfatidylinositol i cellemembraner. Det er svært mye ukjent om hvordan resistente former av proteiner kan smitte og hva er smitteveiene, og hvilken grad klarer det smittsomme agens å passere artsbarriærer. Variant Creutzfeldt-Jakob (vCJB) klarer å krysse overgangen fra kveg (BSE) til menneske, og man var usikker på langtidseffekter hva ville skje med dem som var utsatt for mulig smitte fra feilpakket resistent prionprotein fra ryggmarg og annet cellevev fra sentralnervesystemet, eventuelt lymfatisk cellevev (lymfeknuter etc),  fra storfe under BSE-epidemien i Storbritannia på 1980-1990-tallet. Nå har vCJB sjelden og sporadisk opptreden. Lignende tanker ble gjort i Norge om sauekjøtt og smalahove i den perioden skrapie var utbredt hos småfe (sau).

Vanlig cellulært prionprotein (PrPc) finnes i aksoner og synapser på nerveceller, og man spekulerer på om det har tilknytning til søvn og hukommelse, via å regulere ionekanaler og G-protein koblete reseptorer og reseptorer for nevrotransmittorer e.g. NMDA glutamat reseptor.  PrPc kan beskytte nerveceller mot skader, kan ha funksjoner under fosterutvikling og har også metallbindende egenskaper, e.g. binder kobberioner og beskytter mot reaktive oksygenforbindelser

Skrantesyke hos hjortedyr

Skrantesyke (chronic wasting disease, CWD) kan sannsynligvis krysse artsgrensene mellom hjortedyr. CWD (transmisserbar spongioform encephalopati, TSE) er kjent fra Nord-Amerika hos nordamerikansk elg og hjort. I 2016 ble CWD oppdaget hos to elg i Selbu i Trøndelag, og hos to reinsdyr i Nordfjella villreinområde. Hvilke tiltak skulle man sette i verk ? Det er mange motstridende interesser og manglende kunnskap om smitteveier. Vitenskapskomiteen for mattrygghet vedtok i 2017 at all rein på Nordfjella skulle skytes i håp om å begrense smitten. Det ble også oppdaget enkelttilfeller i Sverige og Finland. Sjokket kom i 2020 da det ble oppdaget en reinsdyrbukk på Hardangervidda med CWD.

Noen har grublet over om «smitten, feilpakket prionprotein» kan passere artsbarriæren sau-reinsdyr. Det ville i så fall hatt betydelige konsekvenser for utmarksbeite for sau. Det er ingen indikasjon at CWD kan krysse artsbarriæren hjortedyr-menneske. Det arbeides med å utvikle diagnostiske testmetoder.

Likhetstrekk mellom nevrodegenerative hjernesykdommer

Det er noen likhetstrekk mellom prioninduserte hjernesykdommer og ande nevrodegenerative sykdommer i hjernen e.g. Alzheimers sykdom som gir presenil demens. Alois Alzheimer oppdaget i 1907 en neurologisk forandring i hjernen hos en relativt ung kvinne som hadde hukommelsestap. Hos personer med Alzheimers sykdom  finnes en bit av et større protein i cellemembranen i hjernen som et β-amyloid mellom cellene. β-amyloid har fått navnet siden proteinet binder farger som også farger stivelse. I tillegg finnes fibriller inne i cellene, og opphopning av amyloid-beta-peptider (amyloidhypotesen). Man spekulerer om et cellulært prionprotein (PrPc) og tau-prioner kan være medvirkende. 

Tilsvarende proteinet α-synuklein i Parkinsons sykdom og multippel system atrofi (MSA).

Proteinfolding og pakking i en tredimensjonal struktur

Etter at et protein er syntetisert via translasjon av koden på mRNA, så vil noen proteiner kunne folde seg og pakkes sponant i lokale alfe-helikser og beta-plateark, men mange proteiner behøver hjelp i pakke- og foldingsprosessen fra spesielle proteiner kalt chaperoner og varmesjokkprotein HSP70 ("heat shock protein" 70). Noen chaperoner bidrar til å holde proteiner utstrakt og ufoldet inntil de har passert en membran til en organelle, før de blir pakket i sin endelig form. I denne prosessen deltar flere HSP i store proteinkomplekser, blant annet HSP40 og energi i form av adenosintrifosfat (ATP).  Disulfidbindinger -S-S- mellom SH-gruppene på svovelaminosyren cystein er viktig for den endelige ferdige tredimensjonale proteinstrukturen, og her deltar også enzymer som protein disulfid isomerase som stabiliserer intermediære komplekser i pakkingen. Peptidbindingen mellom aminosyrene i proteiner kan vare i cis- eller trans-konfigurasjon, og i slike reaksjoner deltar enzymet peptid prolyl cis-trans isomerase.  Proteiner som blir fraktet i vesikler kan bli pakket i sin endelig form i endoplasmatisk retikulum

Mange sykdommer hos mennesker har sin delvise årsak i feil i pakkingsmekanismene (mispakking) for proteiner. I noen av dem blir det det i amyloidose dannet fibriller og aggregater av feilpakkete proteiner, proteinfibre kalt amyloider. Noen av de feilfoldete proteinaggreatene kan bli nedbrutt og aminosyrene resirkulert via autofagi eller i proteasomer. Noen amyloidoser skyldes mutasjoner og har en arvelig komponent. Gjelder blant annet proteiner som deltar i transport av thyroidhormoner.

Tilbake til hovedside

Publisert 14. jan. 2019 13:38 - Sist endret 31. jan. 2021 11:25