Prostaglandiner li kalt eikosanoider (gr. eikosi - tyve) og blir laget fra den umettede omega-6 (ω-6) fettsyrene arakidonsyre (C20:4(Δ5, 8, 11, 14) eller omega-3 fettsyren eikosapentaensyre (EPA, C20:5 (Δ5, 8, 11, 14, 17) bestående av tjue karbonatomer. De umettede fettsyrene EPA og DHA finnes blant annet i tran isolert fra den fettrike leveren hos torsk (skrei).
Prostaglandiner
Prostaglandiner ble første gang isolert fra prostata. De svenske biokjemikerne Bengt I Samuelson (f.1936) og Sune K Bergström (1916-2004) og den britiske farmakologen John Vane (1927-2004) fikk nobelprisen i fysiologi eller medisin i 1982 «for deres oppdagelser av prostaglandiner og relaterte biologisk aktive substanser». Deltar i immunsresponser betennelsesreaksjoner sammentrekning og avslapning av muskler, vekst og apoptose. Betennelsesreaksjon gir rødhet (rubor) varme (calor), smerte (dolor) og opphovning eller svelling (tumor). Prostaglandiner inneholder en kjemisk femring og deltar i regulering av blodtrykk i en 24-timers syklus. Prostaglandiner gir sammentrekning av glatt muskelatur ved sæduttømming og sammentrekning av livmoren ved menstruasjon og fødsel.
Prostaglandiner blir laget fra arakidonsyre som finnes bundet i esterbinding i 2-acylposisjon til fosfolipider i membraner hvor enzymet fosfolipase A2 spalter av arakidonsyre fra arakidonatfosfolipider. I noen typer celler blir arakidonsyre frigitt via enzymet fosfolipase C og diaclylglycerol lipase
Prostaglandiner er delt i gruppene A, B, E og F basert på kjemiske struktur. De vanligst forekommende prostaglandiner (PG) er PGE1, PGE2, og PGF2α. Prostasykliner er en undergruppe av prostaglandiner blant annet PGI2
PGE2 deltar i differensierng av osteoklaster og osteoblaster og deltar i dannelse av beinvev. PGF2α deltar i regulering av reproduktiv syklus
Prostaglandiner type E og F blir brukt inne obstetrikk i fødsel induserer lysis (luteolyse) av corpus luteum som starter sammentrekning av livmoren.
Tromboksaner
Tromboksaner inneholder en seks-ring med en esterbdining og blir laget i blodplater (trombocytter) katalysert av tromboksan syntase som omdanner PGH2 til tromboksan A. Serie 2 tromboksaner deltar i sammentrekning av blodårer og blodlevring. Tromboksaner har kort levetid. Lave konsentrasjoner av acetylsalicylsyre reduserer mengden tromboksaner.
Leukotriener
Leukotriener finnes i leukocytter lunger, hjerte, mil og hjerne. Blir påvirket av patogener, luftforurensnnger, tobakksrøyk. Triltrekker seg leukocytter. Lager mer permeable blodårer som aktiverer kjemotaksis.
Inneholder tre konjugerte karbon-karbon-bindinger (-C=C-). Der er kjent mer enn femten forskjellige leukotriener i klassene A, B, C, D, E. Leukotrien D4 blir laget fra leukotrien A4. Leukotriener deltar bl.a. ved astma, hvor sterk sammentrekning av lungene kan gi anafyltetisk sjokk.
Lipoksiner
Lipoksiner er lineære eikosanoider fra arakidonsyre med hydroksylgrupper fr 5 og 12-hydroperoksering . Reduserer betennelser. Hører med til en gruppe spesialiserte proresolverende medatorer som omfatter resolviner, protektiner og maresiner. Detar i fjerning av metabolske avfallsstoffer, mikrober og døde celler. Betennelser har til formal å gjenopprette likevekt (homeostase), reparere skadet eller finfekterte celler og cellevev via cytokiner, leukocyetter, fagocytose og apoptose eller fagocytose. Resollviner og protektiner og lipoksiner deltar i å stoppe betennelsesreaksjoner.
Biosyntese av prostaglandiner
C20 og C22 polyumettede fettsyrer blir brukt som utgangsmateriale for å lage prostaglandiner. Karbonet som inngår i syregruppen i en fettsyre kalles alfa(α)-karbonet. Det siste karbonatomet i fettsyren som er en metylgruppe kalles omega(ω)-karbonet. For en ω-3 fettsyre er det tre karbonatomer fra ω-karbonet til første karbon-karbon dobbeltbinding (-C=C-), for ω-6 fettsyrer er det seks karbonatomer til første dobbeltbinding.
Omega(ω)-6-fettsyren linoleat (C18:2(Δ9, 12) med to karbon-karbon-dobbeltbindinger og omega(ω)-3-fettsyren linolenat (C18:3(Δ9, 12, 15) med tre dobbeltbindinger er nødvendige (essensielle) fettsyrer som vi ikke kan lage selv, men må få tilført gjennom maten. Disse fettsyrene er utgangsmateriale for å lage arakidonsyre, Ω-3-α-linoleat →→→ eikosapentoensyre (EPA, C20:5 (Δ5, 8, 14, 17). EPA blir brukt til å lage serie 3 prostaglandiner, serie 3 tromboksaner.
EPA blir omdannet til dokosaheksensyre ((DHA, C22:6(Δ4, 7, 10, 13, 16, 17). EPA og DHA er også utgangsmateriele til å lage resolviner, protektiner og maresiner. EPA gir E-resolviner og DHA gir D-resolviner.
Fra ω-6 aminosyren linoleat omdannes til γ-linoleat (C18:3 (Δ6, 9, 12)
→ eikosatrienoat C20 (Δ8, 11, 14) eller
→ arakidonat C20:4 (Δ5, 8, 11, 14)
Syklisk biosyntesevei med syklooksyenase (COX)
Arakidonsyre omsettes i syklisk biosyntesevei fra arakidonsyre til serie 2 prostaglandiner og serie 2tromboksaner. Katalysert av av syklogoksygenase fra arakaidonsyre som lager sykliske endoperoksider etterfulgt av peroksidase.
Det er to isoenzymer av syklooksygenase, syklooksygenase 1 (COX1) og syklooksygenase 2 (COX2). COX1 er konstitutiv og finnes uttrykt i de fleste celletyper inkludert slimhinnen på magesekken, endotel, blodplater, nyrer og livmor. I slimhinnen på magesekken blir COX1 brukt til å lage prostaglandin E2 og PGI2 som deltar i beskyttelse av mageslimhinnen med økt utskillelse av slim (muciner) og hydrogenkarbonat, redusert utskillelse av magesyre og pepsin. Gir også slim til beskyttelse av veggen i tolvfingertarmen.
membranfosfolipider → arakidonsyre → prostaglandin G2 → prostaglandin H2
Siste trinn katalysert av prostaglandin H2 syntase.
Prostaglandin H2 blir videre omsatt til prostasykliner katalysert av prostasyklin syntase:
prostaglandin H2 → prostasyklin (PGI2)
Tromoksan syntase katalyserer reaksjonen:
prostagladnin H2 → tromboksan (TXA2)
Tromboksan A2 aktiverer blodplater og samling av disse. I blodplater blir blir tromboksan TXA2 omdannet til TXB2.
Isomeraser omdanner prostaglandin H2 til prostaglandin D2, E2 og F2α
Prostaglandin E syntase katalyserer:
Prostaglandin H2 → prostaglandin E2
Tilsvarende prostaglandin D syntase og F syntase
Lineære biosynsevei med lipoksygenase
reukotriener blir laget i en lineær biosyntesevei fra arakidonsyre med bruk av enzymet lipoksygenase. I biosyntesen av leukotriener inngår lipoksygenaser som overfører et oksygenmolekyl (O2) inn i arakidonat i form av – av et hydroperoksidgruppe (-OOH). Lipoksygenase omdanner arakidonsyre til hydroperoksider:
12-hydroperoksyeikosatetraenoat katalysert av arakidonat 12-lipoksygenase eller 5-hydroperoksyeikosatetraenoat katalysert av arakidonat 5-lipoksygenase videre til forskjellige typer leukotriener leukotrien A4.
Leukotrien A4 → leukotrien C4 → leukotrien D4 → leukotrien E4
Ikke-steroid antibetennelsemidler
Ikke-steroid antibetennelsemidler (NSAID) er legemidler brukt til lindre smerte, betennelser og redusere febertemperatur. Acetylsalicylsyre (aspirin), ibuprofen, meklofenamat m.fl. virker ved å hemme enzymet syklooksygenase 1 (COX1) i biosyntesen av serie 2 prostaglandiner og tromboksaner.
O-acetylderivat av salicylsyre isolert fra mjødyrt (Filipendula ulmaria), er en COX1 hemmer dannet grunnlaget for legemiddelet. Virker ved å acetylere serin i det aktive sete på syklooksygenase og hemmer COX1, men også COX2, men i mindre grad. Ved å påvirke muciner kan det bidra til mageproblemer som en bivirkning.
COX2 hemmere ble utviklet for å hemme bare COX2 og derved redusere bivirkninger på mage-tarmsystemet som skyles hemming av COX1. Vioxx (nefeocoxib) ble trukket fra markedet etter alvorlige bivirkninger på hjertekarsystemet. Celebrex (clecoxib) og Bextra (valdecoxib) er fremdeles i bruk. Viser hvor vanskelig det er å utvikle legemidler som kan påvirke komplekse signalveier.
Øyevippeserum som inneholder prostaglandiner gir skadelige bivirkninger.
Ibuprofen
Ibuprofen og ibuprofen-lysin et ikke-steroid antibetennelselegemiddel (NSAID). Ibuprofen hemmer enzymet syklooksygenase (COX1 og COX1) som omdanner arakidonsyre til prostaglandin H2. Virkningsmekanisme tilsvarende acetylsalicylsyre og indometacin. Ibuprofen er et racetmat av R- og S-enantiomer hvor enzymet alfa-metylacyl-CoA racemase kan omdanne R-somer til S-isomer. Ibuprofen hemmer i tillegg enzymet Rho kinase (Rho assosiert protein kinase) som er en serin-threonin kinase. Ibuprofen brukt over langer tid kan gi mange bivirkninger.
Paracetamol
Acetaminofen (paracetamol) emmer COX-1 og COX-2 og interferer med endocannbinoider. Virker antipyretisk (febernedsettende) og analgetisk (smertedempende) . Acetaminofen blir acetylert i lever til para-aminofenol og som i hjernen blir metabolisert av enzymet fettsyreamid hydrolase 1 til arakidonoylfenolamin som aktiver ionekanal TRPV1. Høye dose paracetamolr gir akutte skader i lever og er hepatotoksisk ved at acetaminofen blir omdannet av cytokrom P450 enzymsystemet i mikrosomene i lever til den gifitge metabolitten N-acetyl-para-benzokinon imin. Lever er hovedorganet for metabolisme av legemidler i kroppen. N-acetylcystein som antioksidantblir blirr brukt som motgift mot paracetamol
Eikosanoidhormoner (prostaglandiner, tromboksaner, leukotriener, og lipoksiner)
Prostaglandiner lages fra essensielle umettetede omega-3 og omega-6 fettsyrer som kommer fra fosfolipider i membranen, bl.a. de nødvendige fettsyrene α-linolensyre (C18:3 (Δ9,12,15), arakidonsyre ((C20:4(Δ5,8,11,14)) eller eikosapentanoat (EPA, (C20:5 (Δ5,8,11,14,17)). Først oppdaget i produksjonen av sperm i prostata. Eikosanoidhormonene blir laget når det er behov for dem. Virkningen avhenger av organ og type cellevev. Prostaglandiner virker lokalt og får glatt muskelatur til å trekke seg sammen bl.a. i magetarmsystemet, og får blodårer til å utvide seg. Prostaglandiner i sæd gir sammentrekninger av glatt muskelatur i livmorveggen, noe som hjelper sædcellene på veien mot egget. Noen prostaglandiner deltar i forsvar mot sykdom ved å indusere feber, smerte og betennelsesreaksjoner. Prostaglandiner fra placenta gir sammentrekninger i livmora, veer, under fødsel.
Thromboksaner deltar i blodkoagulering og sammentrekning av blodårer.
Leukotriener tilkaller leukocyter og gir sammentrekninger i luftveiene og magetarmsystemet.
Lipoksiner motvirker betennelse og regulerer blodkar, og deltar i immunreaksjoner.
Prostasykliner deltar ved smerte, betennelse og blodtrykk.
Enzymene desaturase, elongase, og oksygenaser (lipoksygenase og syklooksygenase) deltar i biosynteseveien. Enzymet syklooksygenase (COX) deltar i omdannelsen av arakidonsyre dihomogammalinolensyre og eikosapentansyre (EPA) til eikosanoider: prostaglandiner (prostata), thromboksaner (thromocyter), leukotriener (leukocyter), lipoksiner. Det er omtrent konstant mengde COX1 i kroppen, mens mengden av enzymet COX2 stiger ved betennelser, smerte, giftstoffer og vekstfaktorer. Det er utviklet en rekke ikke-steroidbaserte legemidler som gir reduksjon av smerte og betennelser ved å hemme enzymet syklooksygenase, såkalte COX-1 og COX-2 hemmere. Aspirin (acetylsalicylsyre) oppdaget i 1897 var den første COX-inhibitoren som ble tatt i bruk. Salicin som kan omdannes til salicylsyre ble oppdaget i planten mjødurt, men finnes også i barken av selje. Generelt deltar salicylsyre i bekjempelsen av patogene organismer i planter. Salisylsyre kan gi sår i magen, men acetylsalicylsyre er noe bedre i så måte. I planter dannes jasmonat (deltar i sykdomsbekjempelse i planter) i en biosyntesevei som har store likhetstrekk med syntesen av prostaglandiner. Deretter fulgte en rekke COX-hemmere fra den farmasøytiske industrien som ibuprofen, naproxen og acetaminophen. Langvarig bruk og høye konsentrasjoner av disse kan imidlertid gi blødninger i mage-tarmsystemet. Det er derfor produsert en rekke ikke-steroid COX-2 inhibitorer (COX-2 hemmere) bl.a. Celebrex®, Vioxx® og Bextra®, men så viste det seg at også Vioxx® hadde bivirkninger på hjerte og blodomløp.
Feber er en naturlig forsvarsreaksjon i kroppen som skal stoppe og bekjempe spredning av infeksjon i kroppen. Man får økt følsomhet for smerte, som bl.a. skal hindre bevegelse av skadet del av kroppen. Febernedsettende midler må derfor brukes med omhu. I noen tilfeller oppstår det kroniske betennelser. Kraftig ekstrem betennelse kan gi autoimmunsykdom, anaflyaktisk sjokk, sepisk sjokk.
Noe av teksten er fra endokrinologi
Litteratur
Wikipedia