For eksempel genet p53 koder for et tumorsuporessorprotein, en transkripsjonsfaktor som lager veksthemmende protein. Transkripsjonsfaktoren p53 regulerer flere gener blant annet aktiverer gen p21 som koder for et protein som stopper cellesyklus ved å binde seg til en syklin-avhengig proteinkinase, som gir tid til DNA-reparasjon. P53 aktiverer også gener som deltar i DNA-reparasjon og kan gi celledød (apoptose) hvis DNA i en celle ikke lar seg reparere.
Tumorsupressorgener
Tumorsupressorgener lager proteiner som vokter DNA mot skader og foretar reparasjon av DNA-skader som enkelttråd- eller dobbelttrådbrudd i DNA. De kan også delta i programmert celledød (apoptose) hvor skadete celler blir fjernet og demontert ved autofagi.
Tumorsupressorgener er gener som koder for proteiner som regulerer og stopper celledeling ved reguleringspunkter, og virker som antionkogener. Hvis det skjer en mutasjon i et tumorsupressorgen kan genproduktet miste sin opprinnelig funksjon og føre til kreft. Tumorsupressorgener sikrer stabilitet i DNA og foretar reparasjon hvis det oppstår skader. Proteiner fra tumorprodessorgener kan gi kontrollert celledød (apoptose) og demontering av skadete celler.
Den amerikanske legen og genetikeren Alfred George Knutson jr. (1922-2016) formulerte en hypotese om kreftutvikling, Kutsons to-punkttreff-hypotesen hvor det må skje mutasjoner i begge allelene for et tumorsupressorgen eller en epigenetisk endring i ett eller begge allelene for å kunne gi kreft. Knutson undersøkte tumorsupressorproteinet retinoblastoma tumorsupressor protein (RB) hvor en mutasjon Rb gir kreft i retina. For hvert gen er det to alleler og heterozygoten RB/Rb behøver ikke å gi kreft, men hvis det er en dobbeltmutert Rb/Rb kan det utvikle seg kreft. Muterte tumorsupressorgener kan også bli overført til avkommet ved arv og kjønnscellene Karsinogenese kan også skje ved mutasjoner i proto-onkogener. Proto-onkogener trenger ikke topunkttreff for å bli aktivert til å gi kraft. Mange kreftformer følger kjønnscellelinjer (kimlinjen) ved befruktningen og kan medvirke til arvelig kreft.
p53
Tumorsupressorgenet p53 som koder for cellulært tumorantigen p53 (TP53). Det er ofte mutasjoner i p53 ved utvikling av kreft hos virveldyr (vertebrater) inkludert mennesker, og p53 henspiller på massestørrelsen til proteinet TP53 har 53 kilodalton (kDa). Blant annet sigarettrøyking (PAH, benzo[a]pyren) og karsinogene mykotoksiner (aflatoksin B1) og UV-stråling kan resultere i mutasjoner i p53. Genet p53 koder for mange isoformer (polymorfi), har høyt innehold av aminosyren prolin. Genet TP53 finnes hos mennesker på den korte armen på kromosom 17
N-terminal ende av proteinet p53 inneholder et transkripsjonsaktiverende domene som aktiverer transkripsjonsfaktorer, etterfulgt av et domene 2 som deltar i apoptose, deretter et prolin-rikt område som deltar i apoptose via mitogenaktivert protein kinase (MAPK), så følger et DNA-bindende domene med zink (Zn2+) og flere molekyler med aminosyren arginin, så kjernelokaliseringssignal (NLS) og C-terminal ende.
Under forhold hvor det ikke er noen skade på DNA er p53 inaktivert av den negative regulatoren MDM2. Skjer det DNA-skade aktiveres p53, som stopper cellesyklus, fortar reparasjon av DNA og starter cellesyklus på nytt. p53 signalveien kan også resultere i apoptose og celledød som fjerner celler med skadet DNA og gjenoppretter stabiliteten i cellene og DNA. p53 deltar også i styring og vedlikehold av stamceller, men p53blir aktivert av mange typer stress og deltar i stressregistrering (DNA-skader, oksidativt stress, osmotisk sjokk, ultrafiolett stråling, hypoksis, membranskader og aktivering av onkogener. Under tilstander uten gentoksisk stress holdes nivået av p53 lavt ved at det er merket med ubiquitin for nedbrytning via proteinet MDM2 katalysert av E3 ubiquitin ligase. P53 kan bli aktivert via transkripsjonsregulering med fosforylering av N-terminal ende. Protein kinasene som deltar i aktiveringen av p53 er mitogenaktivert protein kinase (MAPK), ekstracellulære signalregulerte protein kinaser (ERK1-2) (MAP-ERK-signalveien), c-Jun N-terminal kinase (JNK1-3) Også andre protein kinaser deltar ved reprasjon i gentoksisk stress og DNA-skader: serin-threonin protein kinasen ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR). ATP serin-threonin protein kinase som deltar ved dobbelttrådbrudd, sjekkpunkt proteinkinase 1 (CHK1), DNA-avhengig protein kinase, samt TP-53 regulerende protein kinase (TR53RK). P21 er en syklin-avhengig kinase inhibitor 1 og virker som en regulator mellom faseG1 og S-fase i cellesyklus og samvirker med p53.
BRCA1 og BRCA2
Tumorsupressorgenene BRCA1 (BReast CAncer gen 1) på kromosom 17 har 23 eksoner og BRCA2 (BReast CAncer gen 1) på kromosom 13 har 27 eksoner koder for proteiner som deltar i reparasjon av skader og dobbelttrådbrudd i DNA. Mutasjoner i BRCA1 eller BRCA2 er koblet til forskjellige typer kreft blant annet brystkreft og eggstokkreft. Proteinet BRAC1 kodet av genet BRCA1 deltar I homolog rekombinasjons reparasjon av DNA-skader.
PTEN
Tumorsupressorgenet PTEN (fosfatase og tensinhomolog) koder for enzymet fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat 3-fosfatase, og er en tyrosin protein fosfatase som regulerer AKT-PKBsignalveien AKT-PKB-signalveien omfatter PI3K (fosfatidylinositol 3-kinase) som lager den sekundære budbringeren fosfatidylinositol (3,4,5)-trifosfat (PIP3).
Retinoblastoma protein (Rb)
Tumorsupressorproteinet retinoblastoma protein (Rb) i lommeproteifamilien og kan ukontrollert medvirke i retinoblostoma. For eksempel hvis et onkogen fra humant papillomavirus binder seg til og inaktiver Rb kan det resultere i kreft.
von Hippel-landaus tumorsupressor (VHL)
von Hippel-landaus syndrom er en sjelden, og alvorlig sykdom nedarves dominant via en mutasjon i genet VHL . Mutert VHL gir oftest godartete (benignge svulster eller cyster, men i noen tilfeller dartete (maligne) svulster eller tumorer i alle typer cellevev og organer i alle deler av kroppen. Svulstene kalt, hemangioblastomaer, lages i nydannede blodkar. Nye blodårer er viktig for å at kreftsuvlester skal få tilhørt næring
Den tyske øyelegen Eugen von Jippel (1867-1939) beskrev i 1911 øyesykdommen angiomatosis retinae, men i 1926 fant den ogsvenske patologen Arivd Vilhelm Landau (1892-1958) i 1926 at det var sammenheng angiomatosis retinae with hemangioblastomaer i storehjernen (cerebellum) og sentralnervesystemet.Mutasjon i VHL kan også gi den autosomale recessive sykdommen familialal erytrocytosis 2.
Genet VHL er et tumorrepressorgen som koder for proteinet Von Hippel–Lindau tumorsuppressor (VHL) . von Hippel-Kandau tumorrepressor odeltar i ubiquitinering av proteiner og nedbrytning av hypoksis induserbar faktor 1a (HIF1a) som er en transkripsjonsfaktor gener påvirket av oksygenkonsentrasjon. von Hippel-Kandau tumorrepressor deltar også i dannelse av cilier, signaloverføring via cytokiner og mROR, dannelse av ekstracellulært matriks samt i proapotptose og aldring. Proteinet VHL inngår i et større proteinkompleks E3 ubquitin ligase, cullin2 og elongin B og C. HPV finnes i to former med forskjellig størrelse 18 kDa og 30 kDa. Mer HPV dannes ved agniogenese (dannelse av blodkar fra llarede eksisterende blodårer). Det skjer et samvirke med HPV og HIF1a og cyklin D1i overgangen G1/Si cellesyklus. Det skjer porsttranslasjonsregulering av IF1a via hydroksylering i nærvær av 2-oksoglutarat, jern og oksygen. Mindre mengder (VHL) aktiverer HIF1a som gir økt mengde vekstfaktorer Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og plateavledet faktor (PDGF)
Andre tumorsupressorgener
Andre eksempler på tumorsupressorproteiner kodet av tilsvarende gener er .
Nevrofibromin 1 (NF1) er et gen på kromosom 17 hos mennesker, har mange mutasjoner og koder for proteinet nevrofibromin som er et GTPase-aktiverende protein som deltar i regulering av Ras/MAPK-signalveien.
Adenomatøs poliposis coli (APC) er et tumorsupressorgen som koder for proteinet APC som nedregulerer konsentrasjonen av beta-katenin som påvirker E-kadherin som deltar i sammenkobling av celler. Mutasjon i APC-genet kan bidra til kreft, blant annet kolibaktin laget fra noen stammer tarmbakterier som gir tykktarmskreft.
Proteinet patched homolog 1 (PTCH1) virker som en tumorsupressor er reseptor for morfogenet snonc hedgehog (Shh) som deltar i embryoutvikkling. Signalveien sonisk hedgehog (pinnsvin) og deltar i celledifferensiering, migrasjon og og cellekommunikasjon, Shh kan samvirke med transformerende vekstfaktor beta(TGFß), samt Wnt-signalveien og Notch-signalveien. Kan bidra til kreft i gliaceller i hjernen.
Knudson hypotesen (to reff-hpotesen) formulert i 1971 av den amerikanske legen Alfred George Knudson, Jr. 1922 –2016): begge allene for et tumorsupressorgen må mutere for å gi kreft, en karinogenese via mutasjon i et proto-onkogen eller inaktiveting av et tumorsupressorgen.
Litteratur
Wikipedia