Poly-ADP-ribose polymerase 1(PARP1) bruker NAD+ til å lage poly- og er et enzym som deltar celledeling, differensiering, betennelsesreaksjoner, reparasjon av DNA-skade,aldring, apoptose og tumorogenase PARP1 kan bli aktivert av reaktive oksygenforbindelser (ROS). Kan interagere med tumorsupressorproteineinene BRCA1-2.
Syklisk ADP-ribose virker som et signalekyl på påvikrer ionekanaler og deltar i signalveier i cellene.
Poly-ADP-ribose og DNA-reparasjon
Endringer i konsentrasjonen av NAD+ i mitokondriene kan gi produksjon a reaktive oksygenforbindelser i mitokondriene med påfølgende skader i DNA. Men NAD+ kan også delta i DNA-reparasjon via enzymet poly -ADP-rbise plymerase, PARPenzymene PARP1 og PARP2. PARP-enzymer i cellekjernen deltar i reparasjon enkelttrådbrudd i DNA forårsaket via metabolismeproduserte fri radikaler, samt fra kjemiske stoffer eller radioaktiv stråling. I tillegg til DNA-reparasjon virker PARP-enzymer i genstabilisering og programmert celledød (apoptose). PARP-enzymer som har bindingsseter for DNA med tilhørende zinkfingre (Xn2+), et proteasekløyvende domene (caspase) i tilegg til katalytisk sete.
Når PARPPenzymet detekterer en DNA-skade skjer det en konformasjonsendring i proteinet og begynner å lage en polymer med aDPribose (polyADP-ribose) som virker som et signal som tiltrekker seg andre DNA-reparasjonsenzymer som DNA-ligase III og DNA-polymerase beta og samt stillasproteiner som DNA-reparasjonsprotein XRC1. XRBC1 som har bindingssete for poly-ADP-ribose og deltar i en poly.ADP-ribose baseutkutnigsreaksjon. Etter DNA-reparasjonen er utført blir blir poly-AD-ribose nedbrutt av enzymet Poy-ADP-ribose glukohydrolase. NAD+ blir brukt til å lage ADP-ribose som vikrer som monomer i polymeriseringsreaksjonen.
Tankriner er en type PARP-proteiner som r inneholder trankyrinrepeterte sekvenser hvor 33 aminosyrer danner to helikser atskilt av en løkke. PARP-enzymer finnes også i planter.
Tankyrase
Tankyrase er et enzym og plly-ADP-ribosyltransferase som deltar i Wnt-signalveien, påvirker lengden av telomere og deltar i vesikkeltransport. Tankyrase foretar ADP-ribosylering proteasomregulator PI31 som øker proteinnedbrytning som skjer i 26S proteasomer hos dyr, fra bananflue til menneske. Proteasomregulert nedbrytning av intracellulære proteiner merket med ubiqquitin gir små peptider som kan bli brukt i nysyntese av protein og er viktig for å opprettholde protein homeostase i cellene. Feil i PI31 gir nevrologiske skader pg og proteinforgiftning. Tankyrase er kodet av genet TNKS.Tankyrase hemmer telomerrepetert bindingsfaktor TERF1 til telomerregionen i DNA med repeterte nukleotidsekvenser. Tankyrase interagerer med Axin-proteiner som virker som hemmere av β-katenin i Wnt-signalveien. Stoffer som blokkerer tankyrase utprøves i kreftforskning.
ADP-ribosylering og bakterietoksiner
Eksotoksinene fra kolerabakterien og difteritoksin fra Corynebacterium diphteriae har virkningsmekanisme via ADP-ribosylering av flere eukaryote proteiner. Koleratoksinet og enterotoksin fra Clostridium botulinum foretar ADP-ribosylering de monomere G-proteinene Rhos og Ras og alfa-subenheten på heterotrimere G-proteiner. Eksotoksinet fra kikhostebakterien Bordertella pertussis foretar ADP-ribosylering av G-proteiner. Difteritoksin ADP-ribosylerer ribosomal forlengingsfaktor EF-2 i proteinsyntesen.
Litteratur
Wikipedia