mTORC1

mTORC1 mammalsk (mekanistisk) target av rapamycinkompleks 1 er en protein kinase som deltar i registrering av næringsforhold, redoksnivå, energinivå og er med å regulere proteinsyntese ved aktivere translasjon. Kinasen er en del av de to proteinkompleksene mTORC1 og mTORC2.  TORC1 har en sentral rolle i regulering av vekst (anabolisme) og nedbrytning (katabolisme) og hører med til fosfatidylinositol 3-kinase familien,   er påvirket  av vekstfaktorer, insulin, insulinlignende vekstfaktor 1,  raparmycin og  aminosyrer. TORC1 deltar i biosyntese av lipider og puriner, biogenese av lysosomer og er involvert i autofagi, apoptose og aldringsprosesser.  Det andre komplekset mTORC2 har funksjon   celledeling, celleoverlevelse og lipid- og glukosemetabolisme.

Aktivering av reseptor tyrosinkinase via vekstfaktorer gir økt produksjon fosfatidylinositol -3,4,5- trifosfat via fosfoinostidid 3-kinase  og er nødvendig for protein kinase B (Akt) som igjen gir aktivering av mORC1.  Legemidler som hemmer mTOR-signalveien  blir anvendt innen kreftforskning.

mTOR, lysosomer og autofagi

Kontroll av biogenese av lysosomer skjer via mTORC1 og leucin-transkripsjonsfaktoren EB (TFEB) . TFEB øker uttrykk av gener som koder for hydrolaser og lysosomale membranproteiner. TFEB deltar i dannelse av autofagostomer og fusjon med lysosomer. Det skjer aktivering av mTORC1 i lysosomer hvor aminosyren leucin og arginin deltar, samt metyldonoren S-adenosylmetionin hvor signalet ender opp ved Rag GIPase. Regulator Rag-komplekset deltar i signaloverføring tilknyttet lysosomer og regulerer mitogenaktivert protein kinase (MPK) og mTOR-komplekset.  

Rheb GTPase (Rashomolog anriket i hjernen) er et protein hos pattedyr som deltar i mTOR/insulin/S6K -signalveien og regulerer cellesyklus og hører med Ras-familien. S6K(ribosomalt protein S6-kinase beta 1) . mTOR-signalveien har en funksjon i utvikling av nevrodegenerative sykdommer i balansen mellom proteinsyntese og proteinnedbrytning som er involvert i læring og hukommelse.

Autofagosomer kan fusjonere med lysosoerm og danne autolysosomer som kan bryte ned peptidene  tau og amyloidbeta (Aβ) i hjernen. Man er usikker på om amyloidplakk er årsak eller virkning ved utvikling av Alzheimers sykdom. Oppregulering av mTOR gir minsket autofagi og stopp i videreutvikling av autofagosomer som en del av sykdomstilstanden ved Alzheimers sykdom.  

mTOR og lipidbiosyntese

I regulering av biosyntesen av lipider deltar transkripsjonsfaktorene sterol-regulatorisk-elementbindende  proteiner(SREBP) og aktiviteten til disse er regulert av TORC1.

mTOR og cyokiner

Cytokiner Regulering av STAT3 (signaltransducer og aktivering av transkripsjon 3)  fosforylert av Janus kinase.

Wnt/β-katenin og mTO

Wnt/β-katenin signalveien deltar i embryogenesen i fosterutviklingen og i opprettholdelsen av stamceller og differensiering hos voksne individer mTORC1 siggnaler nedregulerer Wnt/β-kateninveien ved å hemme Wnt-reseptoren Frizzled (FZD).

mTOR og ketogenese

mTORC1 påvirker uttrykk av peroksisom proliferator-aktivert reseptor gamma (PPAR-γ) og ketogenese i lever

mTOR og hypoksis

Hypoksia-induserbar faktor 1α (HIF1α) styrer transkripsjon ved oksygenmangel og gir aktivering av gener som regulerer glykolyse og transport av glukose for å opprettholde energiproduksjoneen ved oksygenmangel og bidrar til å tåle hypoksis stress. mTORC1 øker mengden HF|α.

mTOR og amitokondrier

mTORC1 gir økt biogenese av mitokondrier og oksidative gener via transkripsjonsfaktoren yin-yang 1 (Y)Y1 og PGC1α ( PPAR-γ-koaktivator 1).

mTOR og RNA

RNA polymerase I og III er regulert av mTORC1.mTORC1 styrer translasjon av mRNA og regulerer gentranskripsjon , RNA-stabilitet, RNA nedbrytning.

Rapamycin

Rapamycin er et makrolid isolert fra aktinobakterien Streptomyces hygroscopius brukt som immunsenkende middel, virker betennelsesdempende, hemmer virusreplikasjon og  kan redusesere vekst av noen typer. kreftceller. Rapamycin virker via mTORsignalveien og hemmer mTORC1.   Streptomyces er en slekt i rekken Actinomycetota, orden Streptomycetales som har filamentformet vekst og ble tidligere kalt aktinomyceter (strålesopp), men er altså ingen sopp. I tillegg til å lage rapamycin  lagerStreptomyces hygroscopius fleretyper antibiotika: hygromycin B, nigericin, geldanamycin, validamycin.

Rapamycin

Litteratur

Wikipedia

Tilbake til hovedside

Publisert 9. mai 2023 10:44 - Sist endret 11. mai 2023 10:15