Cytokrom P450

Cytokrom P450  (CYP, CYP450, CYP450)  er en gruppe av enzymer i alle levende organismer (planter, sopp, protister, dyr, bakterier og arkebakterier). 

Cytokrom P450 er en stor superfamilie med enzymer som virker som monooksygenase og oksiderer umettede fettsyrer, steroider og fremmedstoffer. Noen deltar i biosyntese av steroidhormoner (kjønnshormoner) i gonadene. Noen virker i biosyntesen av indre signalstoffer (eikosanoider). Det er polymorfe former av CYP, noe som påvirker individuelt hvor effektivt legemidler blir omsatt og utskilt fra kroppen

 

Selv om enzymene cytokrom P450 (CYP) er  cytokromer er ikke hovedoppgen elektronbærere i elektrontransporten, men fungerer istedet som oksygenase.  Er avhengig av av samvirke med elektrontransportproteiner. Mikrosomale CYP får elektroner fra NADPH  via enzymet cytokrom P450 reduktase. Noen kan bruke cytokrom b5 og cytokrom b5 reduktase. Mitokondrielle CYP bruker adrenodoksin og adrenodoksin reduktase i overføring av elektroner fra NADPH til CYP. Bakterielle CYP bruker elektrontransportøren ferredoksin og enzymet ferredoksin redukatase. Noen bruker laviner (FMN) som elektrontransportør
Elektroner blir avgitt fra reduksjonskraften nikotinamid adenin dinukleotidfosfat i redusert from (NADP(H)) via endre enzymer for eksempel cytoktrom P450 reduktase og over til CYP som de samvirker med. Enzymene katalyserer monooksygenering av en rekke forbindelser i organismene:
RH + O2 + NADPH + H+→ ROH + H2O + H+
CYP deltar i slike hydroksyleringsreaksjoner, monooksygenae,  og hos dyr og mennesker gir slik hydroksylering av stoffer dem mer vannløselige og lettere å utskille via urin og avføring. De deltar i steroidmetabolisme , avgiftningsreaksjoner, fettsyremetabolisme. Mitokondrier i endokrint kjertelvev i dyr inneholder cytokrom P450 monooksygenase som deltar i biosyntesen av steroidhormoner fra kolesterol (kjønnshormoner (testosteron, østradiol) , mineralokortikoider (aldosteron), glukokortikoider (kortisol)), samt vitamin D og primære gallesyrer.
CYP er hem-proteiner og hvor jernet i hem er bundet til svovel i en SH-gruppe i i svovelaminosyren cystein i polypeptidkjeden, og som danner et karbonmonoksidkompleks med absorbsjonsmaksimum ved bølgelengde 450 nanometer (nm). Har fått navnet fra absorbsjonsmaksimum ved bølgelengde 450 nm  målt i et spektrofotometer, somi redusert form kompleksbundet med karbonmonoksid (CO)
Oksygenasene lokalisert til mikrosomer (Vesikler fra Golgiapparat og endoplasmatisk retikulum) og bruker reduksjonskraften NAD(P)H til reduktiv spalting av oksygen og gir derved et organisk molekyl og vann. I mange tilfeller resulterer dette en hydroksylering ved et karbon- (C-), nitrogen- (N-) eller svovel- (S-)-atom, eller dealkylering, dehalogenering, deaminering eller epoksidering.
CytokromP450 enzymer spiller en viktig rolle i nedbrytning av fremmedstoffer, giftstoffer og legemidler i mennesker. De deltar også i den endogene nedbrytning bilirubin fra røde blodceller. 
Hos planter deltar cytokrom P450 i biosyntese av plantehormoner, lignin, sekundærmetabolitter, og i fettsyremetabolisme.
Avhengig av hvilket elektrontransportenzym CYP samvirker med i overføring av elektroner fra NADPH kan de deles inn i (i parentes samarbeidsenzymet).
Mitokondrielle P450 (adrenodoksin reduktase (FAD) i dyr som bruker adrenodoksin og adrenodoksin reduktase i overføring av elektroner fra NADPH til CYP. Ferredoksin reduktase i planter. Noen bruker flavoproteiner som anvender falvinet FAD.
Bakterielle P450 (ferredoksin reduktase) som bruker elektrontransportøren ferredoksin og enzymet ferredoksin redukatase. Noen bruker FMN som elektrontransportør
Flavin mononukleotid (FMN) og ferredoksin P450
Cytokrom b5 P450
Rene P450
Mikrosomale P450 (cytokrom P450 reduktase, cytokrom b5 reduktase)

CYP hos mennesker

Hos mennesker er de fleste CYP450 bundet til membraner (indre mitokondriemembran og endoplasmatisk retikulum). Det er kjent 57 gener og 59 pseudogener som koder for forskjellige CYP som oksiderer tusenvis av endogene og eksogene molekyler. Eksempler på noen hovedgrupper med en rekke underfamilier: 

CYP1, CYP2 og CYP3 deltar i omsetning av steroidhormoner og legemidler. CYP4 (arakidonsyremetabolisme), CYP5 (tromboksan biosyntese) CYP7 biosyntese av gallesyrer, CYP11, CYP17, CYP19 og CYP21 deltar i biosyntese av steroider. CYP24 i necbrytning av vitamin D. CYP26 i biosyntese av vitamin A. CYP46 og CYP51i omsetning av kolesterol.

CYP2C9

CYP2C9 er et enzym som oksiderer endogene polyummetede fettsyrer e.g. arakidonsyre (virker som en epoksygenase) i biosyntese av prostaglandiner. Linoleinsyre (C18:2) epoksidert til vernolsyre. Vernolsyre blir også kalt leukotoksin siden det i noen tilfeller kan skade leukocytter. Vernolsyre finnes også i frøene til Vernonia galamensis som vokser i Ø-Afrika.  CYP2C9 oksiderer også fremmedstoffer (xenobiotika) for eksempel legemidler, sprøytemiddelrester og sekundærmetaboltter (flavonoider, alkaloider, terpenoider, steroider) i maten. Enzymet blir kodet av genet CYP2C9 som har mange enkeltbasepolymorfier (haplotyper) og som derved påvirker effektiviteten til enzymet. CYP2C9 finnes i lever, tolvfingertarm og tynntarmen.

CYP2C9 er spesielt virksomt i nedbrytning av legmidler deltar i omsetning av sottfer  warfarin (antikoagulering), ibuprofen (smertestillende, betennelsesdempene).  fenytoin, losartan (høyt  blodtrykk), glipizid (diabetes type 2), acenocoumarol (antikoagulering).

CYP2C9 er polymorf med mange (>20) enkeltbasepolymorfier betegnet som *1 til *20. Noen polymorfier kan gir skifte i en aminosyre i proteinet.CYP2C9*1-allelet finnes omtrent i 90% av den europeiske befolkningen. Homozygot *1/*1 har et effektivt enzym, mens heterozygotene *1/*2 og *1/*3 har middels effektivt, mens heterozygoter og homozygoter med kombinasjonene allelene *2 og *3 har mindre effektiv CYP2C9. Det er utviklet hemmere av CYP2C9 som skal redusere hastigheten på omsetning og utskillelse av legemider.

Flavonoidet naringenin, et flavonon og bitterstoff fra grapefrukt og grapefuktjuice kan hemme aktiviteten til CYP2X9, CYP19, CYP1A2,  CYP3A og påvirker bl.a. omsetning av legmidler. Naringenin finnes som stereoisomerene  og enantiomerene (S)-naringenin og (R)-naringenin. Naringin er et O-glykosid med disakkaridet neohesperidose av naringenin. Naringenin og glykodsidet naringin finnes også i mindre mengder i frukt og urter e.g.  bergamot, tomater, bønner etc. Flavonoider kan også ha helsemessige gunstige effekter. 

Publisert 4. feb. 2011 10:14 - Sist endret 25. juli 2022 11:55