Kolesterol

Kolesterol er et sterol som har flere viktige funksjoner hos dyr. Kolesterol inngår og stabiliserer cellemembraner og brukes som utgangsmateriale for å lage steroidhormoner (kjønnshormoner (testosteron og estradiol) og kortikosteroider (kortisol og aldosteron)). Kolesterol brukes dessuten i biosyntesen av polare gallesyrer som brukes i fordøyelsesvæsken utskiltfra galleblæren, og anvendes som detergent i emulgering av fett i mat, slik at fettet lettere kan nedbrytes av enzymet lipase.  

Alle steroler er satt sammen av fire sykliske ringer påhektet en eller fler hydroksylgrupper (-OH) som gjør dem mer vannløselige, og er således alkoholer, derav navnet steroler. Steroider har det samme ringsystemet, men ikke med hydroksylgrupper, og de er derved fettløselige. 

Kolesterol blir fraktet i blodet via lipoproteinbærer. 

Biosyntesen av vitamin D (kalsitriol) danner en sidegrein i biosyntesen av kolesterol

 Kolesterol er amfipatisk  bygget opp av  fire sammenkoblete ringsystemer, ring A, B og C, hver bestående av seks karbonatomer og ring D med fem karbonatomer, som til sammen danner en flat struktur. Til karbon C3 i A-ringen er det festet en polar hydroksylgruppe (-OH) og til C17 i D-ringen en upolar alkylsidekjede. Hydroksylgruppen kan danne en esterbinding til fettsyrer og danne en sterolester. 

De første trinnene i biosynteseveien av kolesterol skjer via acetat-mevalonsyre med start fra acetyl-CoA, likt biosyntesen av terpener i planter. I et av trinnene blir   β-hydroksy-β-metyl-glutaryl CoA (HMG-CoA) reduseret til mevalonsyre med NADPH som elektrondonor katalysert av HMG-CoA reduktase. Dette enzymet, felles for planter og dyr, av statiner som bruker som kolesterolsenkende medisin.

Kolesterol og lipoproteinpartikler i blodet hos dyr

Mesteparten av kolesterol i kroppen har sin opprinnelse fra mat eller fra biosyntese i lever.  Kolesterol blir fraktet med blodet rundt i kroppen i form av lipoproteinpartikler med forskjellig tetthet bestemt ved ultrasentrifugering. HDL (høy tetthet), LDL (lav tetthet) og VLDL (meget lav tetthet. Joseph L Goldstein og Michael S Brown fikk nobelprisen i fysiologi eller medisin i 1985 «for oppdagelsen av regulering av kolesterolmetabolismen». De oppdaget at noen celler har mottakermolekyler som tar opp lipoproteinpartikler av type LDL som sirkulerer i blodet og som inneholder kolesterol. De forstod mekanismen av arvbar forhøyet kolesterolmengde i blodet (kolesterol akkumulerer i blodårene, familiær hyperkolesterolemia) skyldes feil eller mangler ved reseptorene for de runde LDL-partiklene som har en viktig funksjon i transport av kolesterol. Lipoproteinpartiklene LDL inneholder en kjerne med kolesterol-estere (kolesterol bundet til fettsyrer) omgitt av fosfolipider, kolesterol og apoliprotein.  LDL samles etter opptak av cellene i endosomer som blir fraktet til lysosomer hvor kolesterol blir frigitt. Sammen med kolesterol laget i lever brukes kolesterol til å lage cellemembraner, steroidhormoner, gallesalter og vitamin D.

HDL deltar i revers transport ved å samle opp kolesterol fra celler og plakk og frakte det til lever.  ABC-proteiner (ATP-bindende kasett) blir brukt til å frakte kolesterol ut av cellene. 

Aterosklerose (åreforkalkning) er en hjertelidelse som skyldes skyldes plakk med opphopning av kolesterol på innsiden av arterier blant annet koronararterier som gir blod til hjertet og blokkerer for blodgjennomstrømning. Høy konsentrasjon av kolesterol i blodet er en medvirkende faktor, spesielt LDL-kolesterol kalt "dårlig kolesterol" til forskjell fra HDL-kolesterol kalt "godt kolesterol". Lipoproteiner av type LDL med delvis oksiderte fettsyrer fester seg til epitelcellene på innsiden av blodårene, og tiltrekker seg immunceller av type monocytter. Monocyttene omdannes til makrofager som omsetter inneholdet i LDL-partiklene og tar opp og fylles med kolesterol. Makrofagene omdannes til skumaktige celler som kan gjennomgå apoptose, og cellerester og sårvev vil over tid tette igjen blodårene. Plakk kan løsne og bevege seg med blodstrømmen og gi tromboser, mykaridial infarkt og slag. 

Kolesterol og membranstabilitet

Kolesterol inngår sammen med sfingolipider i egne domener av cellemembranen, blant annet i myelinskjeden i nervesystem og hjerne. Hjernen inneholder mye kolesterol. Lipoproteiner i blodet kan ikke passere blod-hjernebarriæren, derfor må det skje biosyntese av kolesterol i hjernen. Frakt av kolesterol i sentralnervesystemet skjer lipoprotein E (Apo-E) laget fra astrocytter.

Steroidhormoner fra kolesterol

Steroider  lages ved oksidasjon av steroler (kolesterol), og de har ingen alkylsidekjede festet til ring D, derfor blir de mer polare enn kolesterol. I oksidasjonene deltar cytokrom P450.som virker som monooksygenaser. Glukokortikoider og mineralkortikoiderer steroidhormoner som blir laget fra kolesterol i binyrebarken. Mineralkortikoider  (renin-angiotensin-aldosterolsystemet) deltar i reabsorbsjon av ioner i nyrene.  Glukokortikoidene reduserer betennelsesreaksjoner i immunsystemet og styrer glukoneogenesen. Kjønnshormoner blir laget fra kolesterol i kjønnskjertlene: progesteron, testosteron (androgener) og estradiol (østrogener). Biosynteseveien for steroidhormoner går fra kolesterol via progesteron. Første trinn i reaksjonen er å fjerne karbonatomene i sidekjeden til karbonatom 17 (C17) på D-ringen i kolesterol katalysert av monooksygenaser (Jern-svovelprotein cytokromP450 adrenodoksin-flavoprotein adrenodoksin reduktase)

kolesterol + NADPH +  H+ + O2 → 20,22-dihydrokolesterol + NADP+ + H2O

Neste trinn danner pregnenolon katalysert av enzymet desmolase som bryter karbon-karbonbindingen til sidekjeden:

20,22-dihydrokolesterol + NADPH + H+ + O2 → pregnenolon + NADP+ + H2O + isokaproaldehyd

Pregnenolon blir videre omdannet til progesteron. Protesteron blir brukt som utgangsmateriale for steroidhormonene:

kolesterol → pregnenolon  → progesteron

Kjønnshormoner: progesteron → testosteron → estradiol

Mineralkortikoider: progesteron → kortikosteron → aldosteron

Glukokortikoider: progesteron → kortisol 

Biosyntese av kolesterol

Acetyl-CoA → 7-dehydroksykolesterol → kolesterol

Første trinn går fra acetyl-CoA via mellomproduktet mevalonat, likt mevalonsyrebiosynteseveien i planter. 

To molekyler acetyl-CoA omsettes til acetoacetyl-CoA katalysert av enzymet acetyl-CoA acetyltransferase. 

2 acetyl-Co A → acetoacetyl-CoA + CoA-SH

I reaksjon med en tredje acetyl-Co A omdannes acetoacetyl-CoA til beta-hydroksy-beta-metylglutaryl-CoA (HMGA-CoA) bestående av seks karbonatomer katalysert av isoenzymet HMG-CoA syntase i cytosol:

acetoacetyl-Co A + acetyl-CoA → β-hydroksy-β-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA)

Isoenzymet HMG-CoA syntese finnes også i mitokondrer hvor det deltar i biosyntesen av ketonlegemer

I neste trinn blir HMG-CoA redusert til mevalonat katalysert av HMG-CoA reduktase, et membranbundet enzym i glatt endoplasmatisk retikulum:

β-hydroksy-β-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA) + 2NADPH + 2H+ → mevalonat + CoA-SH + 2 NADP+

Man hadde tidligere funnet at dyr tilført mye kolesterol via maten kunne utvikle aterosklerose, noe som første fram til lipidhypotesen og utviklingen av legemidler kalt statiner. Statiner har en gruppe med strukturliket med mevalonat og hemmer aktiviteten til enzymet HMG-CoA reduktase, som igjen reduserer mengden kolesterol. Eksempler på statiner er simvastatin, lovastatin, og det første var compactin og mevastatin som japanske biokjemikern  Akira Endo (1938-2014) isolerte fra soppslekten Penicillium. Soppslekten Aspergillus inneholder også statiner. Planter inneholder også HMG-CoA reduktase og tilsatt simvastatin blokkeres veksten.  

Fra mevalonat følger tre fosforyleringsreaksjoner. Første er katalysert av mevalonat 5-fosfotransferase:

mevalonat + ATP → 5-fosfomevalonat + ADP

Neste er katalysert av fosfomevalonat kinase:

5-fosfomevalonat + ATP → 5-pyrofosfomevalonat + ADP

Og den tredje fosforyleringen katalysert av 5-pyrofosfomevalonat dekarboksylase som også utfører en dekarboksylering i en totrinnsreaksjon som danner delta-3-isopentenylpyrofosfat (IPP) med fem karbonatomer og med en karbon-karbon dobbeltbinding:

5-pyrofosfomevalonat + ATP → Δ3-isopentenyl pyrofosfat (IPP) + ADP + Pi + CO2

Dette er den aktiverte formen av femkarbonforbindelsen isopren som inngår i biosyntesen av mange forskjellige kjemiske stoffer kalt isoprenoider

Δ3-isopentenyl pyrofosfat inngår i en isomeriseringsreaksjon og danner dimetylallyl pyrofosfat katalysert av isopentenyl pyrosfosfat isomerase:

Δ3-isopentenyl pyrofosfat ⇔ dimetylallyl pyrofosfat

Δ3-isopentenyl pyrofosfat og dimetylallyl pyrofosfat inngår dertter i en hode-til-hale kondensering av danner geranylpyrofosfat katalysert av prenyl transferase

dimetylallyl pyrofosfat + Δ3-isopentenyl pyrofosfat → geranylpyrofsofat + PPi

Deretter skjer det en ny hode-til-hale reaksjon med IPP katalysert av prenyl transferase som danner farnesyl pyrofosfat bestående av 15 karbonatomer. Isoprenoider blir bygget opp av C5-enheter, og her 3xC5=15C.

geranylpyrofsofat + Δ3-isopentenyl pyrofosfat → farnesyl pyrofosfat

To molekyler farnesyl pyrofosat kobles hode-mot-hode, pyrofosfat (PPi) fra begge farnesyl-pyrofosfat blir fjernet, og produktet er det lineæe molekylet squalen bestående av 30 karbonatomer, katalysert av squalen syntase i en redoksreaksjon:

2 farnesyl pyrofosfat + NADPH + H+ → squalen + NADP+ + 2 PPi

Squalen blir deretter omdannet til de fire ringstrukturene man finner i steroider.

Squalen blir også brukt som adjuvant i noen vaksiner sammen med overflateaktive stoffer (surfaktanter) for å skape mer kraftig immunreaksjon. Squalen ble opprinnelig funnet i leveren hos haier i bruskfiskfamilien håer (Squalidae) slekten hå eller pigghå (Squalus).  Bruskfisk har ikke svømmeblære og kan bruke olje som regulering av kroppstettheten. Man finner også squalen i vegetabilske oljer, og man kan bruke gjærceller til industriell produksjon av squalen.

Enzymet squalen monooksygenase er en oksygenase som tilfører et oksygenatom i enden av squalen og denner squalen-2,3-epoksid katalysert av squalen monooksygenase:

squalen + NADPH + H+ + O2 → squalen-2,3-epoksid + NADP+ + H2O

Deretter dannes hos dyr en syklisk struktur kalt lanosterol med fire ringer fra squalen-2,3-epoksid i en flertrinnsreaksjon katalysert av en syklase

squalen-2,3-epoksid → lanosterol

os planter blir squalen-2,3-epoksidomdannet til stigmasterol og hos sopp til ergosterol i flertrinnsreaksjoner katalysert av syklase. 

Lanosterol blir deretter i en flertrinnsreaksjon omsatt til kolesterol

lanosterol → kolesterol

Gallesyrer fra kolesterol

Gallesyrer laget fra kolesterol er bundet til svovelaminosyren taurin (2-aminoetansulfonsyre). Taurin er en vanlig aminosyre og sulfonsyre i dyr, og det finnes større mengder i tykktarmen. Taurin (l. taurus – okse, H3N+CH2CH2SO3- ) ble først isolert fra oksegalle. Taurin deltar dessuten i stabilisering av membraner,virker i dannelse av muskler og nerveceller,  er antioksidant, og deltar i osmoregulering.

Regulering av kolesterolmengde i kroppen

Forholdet mellom kolesterol som kommer via maten og kolesterol laget i kroppen er strengt regulert via hormonene insulin og glukagon, samt ATP. Overskudd av kolesterol blir skilt ut fra kroppen. Enzymet HMG-CoA reduktase er et viktig reguleringsenzym i biosyntesen av mevalonat. Dette enzymet kan bli fosforylert katalyset av AMP-avhengig protein kinase. som gir inaktivering av HMG-CoA reduktase. Fosforyleringen blir aktivert av høy konsentrasjon av AMP, det vil si det er lite ATP, samt av glukagon. Insulin gir derimot defosforylering av enzymet og aktivering av enzymaktiviteten. Mengden kolesterol deltar i regulering ved å påvirke transkripsjonen av genet for HMG-CoA reduktase. Mengden fettsyrer og kolesterol blir også regulert av sterolregulering elementbindende proteiner .

Tilbake til hovedside

Publisert 30. apr. 2020 13:39 - Sist endret 7. juli 2020 16:00