Immunsystemet beskytter mot sykdom

For å kunne beskytte seg mot sykdomsframkallende virus, bakterier, sopp eller protozoer har vertebratene et immunsystem som kontrollerer om det finnes fremmede stoffer eller celler i blodstrømmen, og eventuelt fjerner fremmedstoffene. Patogener og parasitter kan komme inn i kroppen via mat, luft, vann, sår eller via kopulering. Selv om immunsystemet er effektivt er det bakterier og virus som har strategier som omgår immunsystemet. Streptococcus penumonia har en kapselvegg som motstår virkningen fra enzymer i lysosomene, og noen bakterier skiller ut stoffer som ødelegger membranene omkring lysosomene. Listeria monocytogenes lever inne i fagocyterende celler.  HIV-viruset ødelegger immunsystemet innenfra.

    Ikke-spesifikke forsvarsmekanismer (ikke-spesifikk immunrespons) skal hindre at skadelige mikroorganismer trenger inn i kroppen. Disse består av fysiske barriærer i hud og slimhinner som hindrer bakterier og virus å trenge igjennom. Slimet dekker overflater i respirasjons- og fordøyelsessystemet og urinveier.  Slim, tårer, svette og spytt inneholder enzymet lysozym som ødelegger bakteriecelleveggene. På huden er det en normal bakterieflora, bl.a. melkesyrebakterier som skiller ut syrer som reduserer veksten av andre bakterier. Hos mennesker vil også sekreter fra svettekjertler gjøre hudoverflaten sur. I de øvre luftveiene vil flimmerhår og slim fange opp mikroorganismer og destruere disse ved fagocytose. I magen vil saltsyre drepe bakterier.             Førstelinjeforsvaret er ikkespesifikt og organismer som infekterer blir drept av antimikrobielle stoffer eller spist av makrofager eller polymorfonukleære leukocytter som beveger seg inn i infeksjonsområdet fra blodstrømmen.

Hvis ikke dette virker aktiveres immunsystemet i kroppen til vertebrater,  spesifikk immunresepons som er adaptiv og gir ervervet immunitet. Den spesifikke immunresponsen krever lenger tid for å bli aktiv, men når den starter er den meget effektiv. Den spesifikke immunresponsen omfatter de to hovedtypene cellemediert immunitet og antistoffmediert immunitet.  Hvis fremmedstoffer kommer inn i kroppen vil immunsystemet gjenkjenne og fjerne dem. Fremmedstoffer som aktiverer immunsystemet kalles antigener. Alle stoffer som er fremmede for immunsystemet virker som antigener. Proteiner er de kraftigste antigenene, men lipider eller store sukkermolekyler som finnes på overflaten av invaderende sykdomsfremmkallende organismer virker også som antigener. Antistoffer er spesifikke proteiner laget av immunsystemet og som kjenner igjen og binder seg til de immuniserende fremmedstoffer som virker som antigener. Immunsystemet har en immunologisk hukommelse, slik at det reagerer mer effektivt neste gang det kommer i kontakt med fremmede molekyler som det kjenner igjen fra tidligere.

     Det er to typer celler som deltar i den spesifikke immunresponsen: lymfocytter og antigenpresenterende celler. Det er tre hovedtyper hvite blodceller (lymfocytter): B-celler som lages i beinmargen og T-celler som modnes i brisselen/thymus, men som også samles i lymfeknuter, milt, mandler og appendiks, samt naturlige dreperceller. T-celler deltar i cellemediert immunitet, er cellulære soldater som drar til stdet som er infektert og angriper infiserte kroppsceller og kroppsfremmede celler og bestanddeler. T-celler kan også fjerne celler som har mutasjoner.  B-celler deltar i antistoffmediert immunitet.  B-cellene lager antistoffer som sirkulerer i blod og merker og binder spesifikke antigener og gjør dem klar til ødeleggelse.  Giftstoffer (toksiner) bindes av antistoffer og antigen-antistoffkomplekset ødelegges proteolytisk av proteaser. Når en celle eller virus blir merket og markert med antistoffer blir den spist opp av makrofager som er hvite blodceller. Hver B-celle koder for en glykoproteinreseptor som binder seg til en spesiell type antigen, og B-cellene blir aktivert når de binder antigen. B-celleaktiveringen krever også en type T-celler. Når B-cellene er aktivert deler de seg raskt og danner en klon av identiske celler. B-cellene modnes deretter til plasmaceller som lager spesifikke antistoffer som binder seg spesifikt til antigenene som opprinnelig aktiverte B-cellene. Hver dag lages det millioner av B-celler i beinmargen. Noen B-celler blir ikke plasmaceller, men blir hukommelsesceller med lang levetid som produserer små mengder antistoffer etter at infeksjonen er nedkjempet.  

Den tredimensjonale formen på antistoffene passer mer eller mindre bra til antigenet. Jo sterkere binding mellom antistoff og antigen, desto sterkere immunrespons. Den første responsen på et antigen kalles primær immunrespons. Etter kontakt med et antigen følger en latensperiode, men hvis det på nytt blir kontakt med samme antigen starter en meget rask og kraftig sekundær immunrespons.  Antistoffene er Y-formete proteiner med identiske antigenbindende seter. To identiske tunge kjeder danner stammen i Y (440 aminosyrer på hver hos mennesker) og to lette kjeder danner armene (220 aminosyrer på hver hos mennesker). Bakterier som blir dekorert med antistoffer kjennes igjen av immunsystemet. Det kan lages millioner av forskjellige antistoffer, noen av dem kjenner igjen et antigen, og styrken i bindingen mellom antigen og antistoff kan forbedres, og immunresponsen styrkes over tid. Ny genetisk informasjon for hvert antistoff lages ved rekombinasjon, og denne nye informasjonen selekteres ved naturlig seleksjon. Immunresponsen starter med at overflateantistoffer binder antigener. Det er millioner av B-celler i lymfe og vev, og hver av dem lager bare en type antistoffer, og det er sannsynlig at noen av dem kjenner igjen et antigen. B-celler binder antigener til overflaten som et signal. Populasjonen av lymfocytter lages i flere trinn, og det skjer en klonseleksjon av B-celler som lager antistoffer. B-cellene deler seg raskere enn andre celler i kroppen.

    I barneårene pådrar man seg mange sykdommer, men de fleste sykdommer får man bare en gang og deretter er man immun (aktiv immunitet).

Passiv immunitet skyldes immunitet som er overført fra et individ til et annet fra mor til barn. Passiv immunitet gir beskyttelse hos nyfødte som ikke har fått et fullt operasjonelt immunsystem. Antistoffer kan også overføres via morsmelk. Edward Jenner oppdaget i 1796 at de som melket kuer og pådro seg kukopper ble ikke smittet av den fryktede sykdommen kopper. Han viste at vaksine (l. vacca - ku) med å injisere en relativt harmsløs sykdom ga beskyttelse mot en mer farlig sykdom. Louis Pasteur viste at immuniteten ikke skyldes stoffet som ble injisert, men responsen på det.

   Fremmede stoffer virker som antigener og gjør at kroppen lager spesielle proteiner som kalles antistoffer (immunoglobuliner) eller reaktive celler. En bakterie kan ha flere forskjellige antigener på overflaten som gjør at kroppen lager flere antistoffer mot en bakterie. Antistoffene som sirkulerer i kroppsvæskene vil kunne kjenne igjen antigenene ved en seinere anledning (immunologisk hukommelse).

   Spesifisiteten til antistoffene ligger i den tredimensjonale aminosyresekvensen. I noen tilfeller overreagerer immunsystemet (hypersensitivitet) og lager en overømfintlighet i form av allergi, astma eller høysnue. I dette tilfellet reagerer antigener med antistoffer på overflaten av spesielle celler og får disse til å produsere bl.a. histamin som gir en inflammasjon/betennelse. Histamin skilles ut fra skadete sirkulerende basofile granulocytter og mastceller i bindevevet.  En lokal betennelse starter umiddelbart hvis vev blir fysisk skadet, kommer i kontakt med fremmedgjenstander eller blir angrepet av patogene mikroorganismer.  Blodlevring gir produksjon av peptiden bradykinin som deltar i betennelsesreaksjonen og aktiverer komplementsystemet. Betennelsen gir utvidelse av blodkar nær skadestedet med økt tilførsel av væske. Når blodplasma kommer ut i det omgivende vev gir det hevelse (ødem), varme, rødhet og smerte. Histamin gjør at de utvidete blodkarene får økt permeabilitet, og prostaglandiner øker blodtilførselen til skadestedet som tiltrekker fagocytter (neutrofile og makrofager). Døde celler, brukte leukocytter og vevsvæske gir økt hydrostatisk trykk og skilles ut som puss. Systemtisk betennelse kan gi feber pga. toksiner utskilt fra mikroorganismene eller pyrogener utskilt fra hvite blodlegemer. Feber er en fysiologisk respons på sykdom og gir immunsystemet en fordel i kampen mot sykdomsfremkallende organismer.

Transferrin i blod er en siderofor som kan binde jern er et annet aspekt ved sykdomsbekjempelsen, og finnes bl.a. i tårer og morsmelk (laktoferrin).  Spytt, tårer, sur mage, oppkast, cilier i nese og lunger, lukt av infektert mat som gir advarsel er alle eksempler på deler av forsvarssystemet.

   Immunsystemet baserer seg på en hær av celler kalt hvite blodlegemer (leukocytter) som sirkulerer i blod, lymfe, milt, lever, thymus og beinmarg. Lymfocyttene som lages fra hemopoietiske stamceller i beinmargen er større enn de røde blodlegemene (erytrocytter) og går til angrep på virus og bakterier. Immunsystemet kjenner igjen molekyler fra invaderte celler eller kreftceller.

    Fagocytter ødelegger andre celler ved fagocytose. Hos vertebrater er det både mobile og faste ikke-mobile fagocytter. De ikke-mobile inngår i det retikulendotelsystemet i lymfevev og milt, og som hos mennesker også omfatter Kupffer celler i leveren. Neutrofile granulocytter utgjør opptil 70% av de hvite blodcellene som utfører fagocytose. De tiltrekkes av signaler i vev som har infeksjon, og hvor de kan forflytte seg med amøboide bevegelser og ødelegge patogener.

    Makrofager er amøboide celler som ved hjelp av pseudopodier tar opp og spiser fremmedorganismer og stoffer ved fagocytose. Cellemembranen hos fagocytten omleirer fremmedstoffet ved en invaginering, kuttes fri og slik at partikkelen blir omgitt av en intracellulær vakuole. Lysosomer tømmer fordøyelsesenzymer (lysozym) og sammen med fytotoksiske  reaktive oksygen- og nitrogenforbindelser ødelegges fremmedpartikkelen. Makrofagene befinner seg i vevsvæskene og noen finnes permanent i organer og bindevev. Ved en infeksjon øker antallet makrofager som blir dannet fra makrocytter.

  Eosinofile granulocytter utgjør ca. 1% av de hvite blodlegemene, men er ikke  så aktive med fagocytose. Eosinofile inneholder enzymer i granuler som slippes fri og ødelegger overflaten på større inntrengere.

  Naturlige dreperceller (NKC) er store granulære lymfocytter produsert i beinmargen som ødelegger kroppens egne celler som inneholder virus og kreftceller. Drepercellene angriper cellemembranen og gir lysis. NKC skiller ut cytokiner, samt perforiner som lager hull i cellene som skal drepes. NKC skiller også ut granzymer som aktiverer en rekke reaksjoner som gjør at celler gjennomgår kontrollert celledød (apoptose). Stress kan senke nivået av naturlige dreperceller.

Lymfocytter (T-celler og B-celler)

    Lymfocyttene spiller en hovedrolle i immunsystemet, og er små hvite blodlegemer som danner antistoffer og deltar i cellemediert og humoral immunitet. T-celler lages fra stamceller i beinmargen i knokler, og beveger seg deretter til thymus (brissel) (T -fra forbokstaven T i thymus)  hvor de hvor de blir immunkompetente T-celler klargjort for immunreaksjon. Thymus ligger i brysthulen bak brystbeinet. T-cellene deler seg i thymus og de får spesielle overflatereseptorer. Det skjer en positiv seleksjon av T-celler fordi det er bare T-celler med spesielle overflatereseptorer som deler seg. T-celler som reagerer på antigener fra egen kropp gjennomgår kontrollert celledød (apoptose) slik at immunsystemet ikke skal angripe egen kropp. T-cellene deltar i cellemediert immunitet.    

   Stamceller som kan lage B-celler kommer til lymfevev i tarmen hvor det lages B-celler. B-celler gjennomgår utviklingen i beinmargen og blir deretter frigitt i blodstrøm eller lymfe og deltar der i antistoffmediert (humoral) immunitet. B-celler ble først funnet i en utbuktning i kloakken hos kylling (bursa fabricii) og derav forbokstaven B. B-cellene kjenner igjen spesielle antigener, og når de gjør dette starter de å dele seg og avledete celler differensieres til effektorceller kalt plasmaceller. Effektorceller er celler som forsvarer kroppen under immunreaksjonen. Plasmacellene produserer antistoffproteiner som setter et merke på hver av de fremmede antigenene og gjør dem klar til ødeleggelse.

     T- og B-cellene som lages fra pluripotente stamceller  i beinmargen sirkulerer deretter i kroppen og slår seg ned i lymfeknuter, milt og annet lymfatisk vev hvor de kan bevege seg mellom blod og lymfe.  Flesteparten av T-cellene i thymus er differensiert før fødsel og i en kort periode etter fødsel.T-cellene har evne til å kjenne igjen virus og bakterier pga. overflateantigener. T-celler som er immunaktivert starter å lage to typer effektorceller med forskjellige overflatereseptorer: cytotoksiske T-celler (T_C) og T-hjelperceller (T_H).

  Cytotoksiske T-celler har glykoproteinet CD8 på overflaten av plasmamembranen. Cytotoksiske T-celler kjenner igjen, dreper og lyserer celler som inneholder virus, og kan også ødelegge kreftceller og celler fra transplantert vev. 

T-hjelperceller (=T-dreperceller) starter antistoffmediert (dss. humoral) og cellemediert immunrespons og har glykoprotein CD4 på plasmamembranen. T-hjelperceller skiller ut cytokiner som aktiverer makrofager og B-celler.  Induserende T-celler styrer utviklingen av T-celler. Supressor T-celler avslutter immunresponsen. Etter at infeksjonen er nedkjempet forblir både T_C og T_H igjen i kroppen.

    Kommer det virus, bakterier eller fremmedstoffer inn i kroppen begynner T-cellene å dele seg og sammen med andre celler (fagocytter) fordøyes og uskadeliggjøres inntrengere. B-cellene vil også dele seg å produsere antistoffer som binder seg til overflaten på inntrengeren. Produksjon av antistoffer forårsaket av et antigen kalles primær immunrespons. I den primære immunresponsen gjør et antigen at det dannes antigenspesifikke kloner med effektorceller. Sekundær immunrespons oppstår når kroppen på et seinere tidspunkt på nytt eksponeres for det samme antigenet som den har vært i kontakt med tidligere.

      Celler i immunsystemet kan kommunisere med hverandre via signalmolekyler kalt cytokiner. Cytokiner er peptider, proteiner og glykoproteiner som deltar i både ikke-spesifikk og spesifikk immunrespons, og regulerer både varighet og intensitet på immunresponsen. Cytokiner omfatter interferon, interleukiner, kemokiner og tumor-nekrosefaktor (TNF). Cytokiner virker autokrint på cellene som lager dem, eller parakrint på celler i nærheten, eller de kan fraktes med blodet til andre deler av kroppen. Cytokiner som blir utskilt fra fagocytter, samt noen patogener, kan aktivere komplementsystemet. Komplementsystemet kompletterer andre forsvarsprosesser og består av mange proteiner i plasma og kroppsvæske og har mange likheter med det man finner hos invertebrater. Komplementproteinene virker uspesifikt mot mange antigener og tiltrekker hvite blodceller via kjemotaksis.

   Førstelinjeforsvaret er makrofagene som spiser virus og bakterier og aktiverer hjelper T-celler som starter immunresponsen. T-cellene kjenner igjen og ødelegger celler infektert av virus. Infekterte celler skiller ut interferon. Interferon er antimikrobielle proteiner som lages av celler som er infisert med virus og hjelper andre celler til å motstå virusangrep. Interferoner er mest effektive mot kortidsinfeksjoner som influensa og forkjølelse. Intracellulære parasitter og noen bakterier, sopp og protozoer kan igangsette produksjonen av interferon. Interferon type I (interferon-1) blir laget av makrofager og fibroblaster, bindevevsfiber produserende celler, og aktiverer forsvarsceller bl.a. naturlige dreper celler (NKC, "natural killer cells"), makrofager og bakterielyserende lymfocytter. Virus gir også spesifikk immunrespons med produksjon av type II interferon. Type II interferon (interferon-2) øker aktiviteten til andre immunceller og stimulerer makrofager til å drpe virusinfiserte celler, men kan også drepe kreftceller. Interferon har blitt brukt i behandling av virussykdommer som hepatitt B og C, genitiale vorter, noen typer leukemi, samt Kapos sarkom hos AIDS-pasienter.

   Makrofagene spiser virusinfiserte celler som viser fram antigenene til viruset. Naturlige deperceller lager hull i de syke cellene. Deretter aktiverer makrofagene immunsystemet ved å skille ut proteiner kalt monokiner. F.eks. vil gamma-interferon aktivere omdanningen av monocytter til makrofager. Interleukiner fra makrofager aktiverer B-celler og noen T-celler, f.eks. interleukin-1 som aktiverer CD4 T-celler og gir også feber. Makrofager og lymfocytter kan skille ut interleukiner som påvirker termostaten i hypothalamus og gir feber.

Kemokiner tiltrekker, aktiverer og bestemmer  hvilken retning immunceller skal bevege seg, og deltar i betennelsesreaksjonen. Makrofager og T-celle lymfocytter kan også skille ut tumornekrose faktorer (TNF) som stimulerer immunceller til å starte betennelsesresponsen. Noen Gram-negative bakterier f.eks. Salmonella typhi igangsetter produksjonen av så mye av TNF og andre cytokiner at det ender i septisk sjokk.

   Makrofagene ødelegger enzymatisk kappeproteinet på virus og dette danner virusfragmenter på overflaten av makrofagene. Både makrofager, B-celler og dendrittiske celler (dendrittceller) med mange utløpere, viser fram  virusoverflateantigener og andre fremmede antigener, samt egne overflateproteiner, og kalles antigenpresenterende celler (APC). Patogener lager et molekylært mønster som viser at patogener er tilstede og derved aktiveres antigenpresenterende celler. Aktive APC spiser patogener og enzymer i lysosomene bryter ned nesten alle antigenene fra patogenet, men noen av  proteinrestene av antigenene blir vist fram til T-cellene som fragmenter på overflaten.

Ralph Steinman fikk nobelprisen i fysiologi eller medisin i 2011 «for oppdagelsen av dendrittceller og deres rolle i adaptiv immunitet», delt med Bruce A Butler og Jules A Hoffmann «for deres oppdagelser vedrørende aktivering av medfødt immunitet»

Steinman RM:  The dendritic cell system and its role in immunogenicity. Annu Rev Immunol, 9 (1991) 271-96.

   Den raske immunresponsen må følges opp av hjelper T-cellene som responderer på alarmsignalet fra antigenene på overflaten av makrofagene. Deretter starter cellemediert immunitet og humoral immunitet som samvirker.

   Det går an å overføre serum eller celler fra et immunisert dyr behandlet med antigener til et ikke-immunisert dyr. Den immuniteten som bare kan overføres med levende celler kalles cellebundet / cellemediert immunitet. T-celler i immunsystemet har ansvaret for cellemediert immunitet. Cellemediert immunitet skjer som resultat av intracellulære mikroorganismer og parasitter, transplantert vev og kreftceller. Den cellemedierte immuniteten skyldes vesentlig lymfocytter og mindre grad antistoffer.

    Den immuniteten som kan overføres med bare væske kalles humoralimmunitet / væskebundet immunitet, og B-celler som produserer antistoffer deltar i humoral immunitet. Humoral immunitet skjer som resultat av toksiner, virus og bakterier som befinner seg i kroppsvæsken og virker som antigener. Lymfocytter lager antistoffer mot antigenene og skiller ut løselige proteiner som kan sirkulere i kroppen via blodplasma og lymfe.

Immunreseptorer

Cellereseptorer på overflaten til celler er transmembran reseptorer som binder hormoner, vekstfaktorer og som deretter gir en respons i cellen. Det finnes også antigenreseptorer på overflaten av hvite blodlegemer. Antigenreseptorene virker som celleidentitetsmarkører. De gjenkjenner og identifiserer fremmede celler og molekyler. De finnes både B-celle reseptorer og T-celle reseptorer.  Alle T-celler har markøren CD3 (CD - "cluster of differentiation"). Hjelper T-celler og inducer T-celler har immunreseptoren CD4 på overflaten, og kalles også T₄. Cytotoksiske T-celler og supressor T-celler har overflatemarkøren CD8 og kalles T₈.

B-celler har en "ikke-selv" B-reseptor. Når en B-reseptor binder et antigen gir det beskjed til cellen om å skille ut store mengder reseptor i blodstrømmen. Slike sirkulerende B-reseptorer kalles antistoffer. T-cellene har en annen type "ikke-selv" reseptor. Både B- og T-reseptorene kodes av gener som er satt sammen ved somatisk omstokking.

   B-reseptorene er en Y festet til membranen med to tunge og to lette kjeder.

   T-reseptorene er to proteinkjeder α og β som kjenner igjen på antigen og negativt MHC-signal samtidig ("Major histocompatibility complex"). T-reseptoren ligner på en arm av B-reseptoren. MHC kjenner igjen selv fra ikke-selv, og blir kodet av en samling gener kalt MHC. MHC viser stor variasjon via polymorfi, med mer enn 40 forskjellige alleler for hvert locus, og MHC-overflateproteinene (MHC antigener)  merker alle cellene i kroppen.  De tilsvarende MHC hos mennesker blir kalt HLA ("Human leucocyt antigen complex". Ingen individer har likt MHC eller HLA, unntatt eneggete tvillinger, men jo mer i slekt desto mer like MHC eller HLA.  MHC Klasse I (MHCI) koder for glykoproteiner på de fleste cellene i kroppen. Disse antigenene binder seg til antigener fra patogene virus og bakterier og cellene viser fram dette antigenkomplekset for cytotoksiske T-celler (T_C). Derved virker alle celler infisert med patogene virus eller bakterier som antigenpresenterende celler som aktiverer T_C.  MHC klasse II (MHCII)  har glykoproteiner på celler i immunsystemet: makrofager, B-celler og dendrittiske celler.  MHC antigener danner et kompleks med fremmede antigener og presenterer dem for  T-hjelperceller (T_H).  MHC klasse III gener (MHCIII) koder for proteiner i komplementsystemet og for tumornekrosefaktorer.

T-lymfocyttene kjenner igjen peptidantigener festet til MHC-proteiner på antigenpresenterede celler. Ved antigenstimuleringen skiller de ut cytokiner (interleukin, interferon, vekstfaktorer) som igjen gir mangfoldiggjøring og differensiering av T-lymfocytter og andre celler i immunsystemet  bl.a. B-lymfocytter, neutrofile, naturlige dreperceller og makrofager.

Cellebundet immunrespons

    Den viktigste komponenten i cellemediert immunrespons er T-celler, makrofager og dendrittiske celler. Den cellebundete immunresponsen tar hånd om virus og patogene mikroorganismer som har kommet inn i celler. Det finnes tusenvis av forskjellige populasjoner med T-dreperceller med CD8 på overflaten.  T-cellene har reseptorer som bare kjenner igjen og reagerer på epitoper til antigener som vises fram på den rette måten på overflaten til kroppens egne celler. Alle celler i kroppen har MHCI glykoproteiner. Når virusinfiserte celler brytes ned vil noen av virusproteinene blir brutt ned til peptider som vises fram i et MHCI-kompleks.  Presenterte antigener kobles til MHCI i et kompleks som gjenkjennes av T-celler med tilsvarende reseptor, og bare disse T-cellene som binder seg spesifikt til antigen-MHCI-komplekset blir aktivert. Komplekset MHC-antigen aktiverer to typer celler: cytotoksiske T-celler og hjelper T-celler. Hjelper T-celler deltar også i antistoffmediert (humoral) immunitet. Aktiveringen av cytotoksiske T-celler trenger også signal fra interleukin og et kostimulerende signal.  Cytotoksiske T-celler har T-reseptorer på overflaten og kan drepe alle celler hvor de kjenner igjen en binding antigen-klasse I MHC. Cytotoksiske T-celler kan kjenne igjen virusinfiserte celler eller andre celler som inneholder patogener. De aktiverte cytotoksiske T-cellene øker i størrelse og danner en klon som forlater lymfekjertlene og drar til det infiserte området av kroppen hvor de ødelegger målcellene med patogener.  Når cytotoksiske T-celler binder seg til en målcelle med patogen skilles det ut et protein kalt perforin som ødelegger membranen i den infekterte cellen, samt granzymer som tilsammen gir kontrollert celledød (apoptose) av målcellene med patogen. Hjelper T-celler kommuniserer med andre lymfocytter ved å motta og sende ut  cytokiner. T-hjelperceller blir aktivert av av et kompleks mellom fremmede antigener og MHCII framvist på overflaten av antigenpresenterende celler. Aktiverte T-hjelperceller danner en klon og noen tiltrekker makrofager og noen virker via antistoffmediert immunitet.  Interleukin-1 er et cytokin som skilles ut fra makrofager når hjelper T-celler binder seg til en antigenpresenterende makrofager. T-celler aktivert av interleukin-1 skiller ut lymfokiner bl.a. interleukin-2 (T-celle vekstfaktor). Interleukin-2 gir oppformering av kloner med T-celler som kjenner igjen antigenet. Både hjelper T-celler, supressor T-celler og naturlige dreperceller oppformeres.

    Supressor T-celler er en type T-lymfocytter som undertrykker immunsystemet når antigener ikke lenger er tilstede.  Aktiverte hjelperceller skiller ut makrofagmigrerende hemmingsfaktor som gjør at makrofagene samles ved infeksjonsstedet og hindrer dem å forlate det. T-celler i thymus blir aktivert av hjelper T-celler som gjør at umodne lymfocytter omdannes til modne T-celler.  Antallet supressor T-celler er lavt i starten av infeksjonen og øker etterhvert. Disse bremser T-cellene. Etter suppresjonen er det en populasjon med T-celler som virker som hukommelse. Disse kan aktiveres hvis de på nytt treffer på virusantigener.

Immunologiske hukommelse skjer både via B-celler og T-celler. Hukommelses T-celler finnes i tarm, lunger, nyrer og lever og kan reagere raskt på virus og sykdomsfremkallende organismer. Antigen i reaksjon med hukommelses T-celler gir produksjon av cytotoksiske T-celler. Hukommelses B-celler produserer små mengder antistoff.

 T-celler vil angripe fremmede MHCI og derfor vil fremmed transplantert vev og organer bli angrepet og avstøtt. Cyclosporin A er et syklisk peptid som undertrykker immunsystemet og hemmer vevsavkasting ved å blokkere et stadium i aktiveringen av T-lymfocytter. T-lymfocytter gir signal til andre immunceller vha. av proteinet interleukin-2. Transkripsjonen av interleukin-2 aktiveres av transkripsjonsfaktoren NFAT. Calcineurin er en fosfatase som blir aktivert av kalsium (Ca²⁺) og som fjerner fosfat fra NFAT slik at NFAT kan gå inn i cellekjernen og aktivere transkripsjonen av interleukin-2. Frigivelse av interleukin-2 aktiverer immunceller. Cyklosporin blokkerer denne prosessen ved å hemme calcineurin.

    Cyclosporin har gitt en revolusjon innen transplantasjonskirurgien. Stoffet ble oppdaget av Jean Francois Borel fra det  sveitsiske firmaet Sandoz. Det ble samlet sopp fra jord for å lete etter bioaktive stoffer, og stoffet ble funnet i "Hardangervidda-soppen" Tolypocladium inflatum, en sekksporesopp (ascomycet) i ordenen Calvicipitales. Cordyceps subsessilus er det seksuelle stadiet av soppen og er en åmeklubbe-sopp som angriper insektåmer i jorda. 

Antistoffmediert (humoral)  immunrespons

    Ikke bare T-cellene blir aktivert til å respondere på et fremmed antigen, men også B-celler, og det er B-cellene som er ansvarlig for den antistoffmedierte immuniteten. Den humorale responsen starter når antigener binder seg til reseptorer på B-celler. B-celler differensieres til kloner med plasmaceller som skiller ut store mengder med et spesifikt antistoff. En B-celle har tusenvis av B-reseptorer som f.eks. binder seg til virus antigener. Det er bare B-celler som kan framvise en tilsvarende reseptor på overflaten som kan binde et spesielt antigen. Inne i B-cellene blir antigenet brutt ned til peptider og B-cellene viser fram på overflaten fragmentene av peptidene sammen med MHCII-proteiner.  Aktiveringen av B-celler er avhengig av aktiverte hjelper T-celler som  skiller ut lymfokiner som får B-cellene til å dele seg, og derved dannes kloner med B-celler som omdannes til plasmaceller i lymfeknutene (klonseleksjon). Hjelper T-celler kjenner igjen fremmede antigener bundet i et MHCII-kompleks på overflaten av antigenpresenterede , og reseptorer på hjelper T-celler binder seg til antigen-MHCII-komplekset. B-cellene virker som antigenpresenterende celler for hjelper T-cellene.  Plasmacellene slutter etterhvert å dele seg og lager flere kopier med B-reseptor protein som responderer på antigenet, og disse skilles ut i blod og lymfe som sirkulerende antistoffer kalt immunoglobuliner og som fraktes med blod og lymfe til det infekterte området.  Det er to typer antistoffer som skilles ut i blod og lymfe. Først immunoglobuliner i klasse M og deretter av type klasse G. Det dannes hukommelsesceller som kan virke ved sekundær immunrespons. Humoral immunitet er kroppens forsvar mot frie mikroorganismer, mens cellemediert immunitet tar seg av mikroorganismer som allerede har klart å komme inn i celler.

     Makrofager som fagocyterer patogenet gjør at deler av fordøyde antigenmolekyler fra patogenet blir presentert for overflaten til makrofagene. Disse antigenene danner komplekser med glykoproteiner på plasmamembranen til makrofagene, såkalte MHCII ("major histocompatibily complex"). Makrofagene begynner deretter å virke som antigenpresenterende celler. Hjelper T-celler som har reseptorer som passer til de presenterte antigenene på makrofagene binder seg til MHCII. Når T-cellene kommer i kontakt med makrofagene vil T-cellene danner kloner med hjelper T-celler som er spesifikke for antigenet som ble presentert. Disse hjelper T-cellene aktiverer deretter B-celler som har det samme antigenet. B-cellene inneholder også  MHCII som kan binde T-celler og gjør at det dannes kloner med plasmaceller som skiller ut antistoffer som er spesifikke for antigenet det her er snakk om. Både makrofager og B-celler kan være antigenpresenterende celler. Makrofagene kan presentere flere forskjellige antigener fra mikroorganismer som blir fagocytert, mens B-cellene kan presentere bare en type antigener. På denne måten kan de uspesfikke makrofagene øket forsvaret ved at det lages selektivt hjelper T-celler som aktiverer B-celler som er spesifikke for et spesielt antigen. T-uavhengige antigener kan aktivere den antistoffmedierte (humorale) immuniteten uten at makrofager og T-celler deltar.

Antistoffer

    Antistoffer er proteiner som kalles immunoglobuliner.  Antistoffer består av fire polypeptidkjeder. To like lange identiske tunge kjeder og to korte identiske lette kjeder holdt sammen med disulfidbroer og hydrogenbindinger som danner et Y-formet molekyl. Y-strukturen ble oppdaget av Edelman og Porter på 1960-tallet. Antistoffer bindes til antigener og starter deretter prosesser som fører til nedbrytning av antigenene som binder seg til antistoffet. Antistoffene gir et merke på antigenene som skal brytes ned.  Komplekset antigen-antistoff aktiverer forsvarsapparatet i kroppen, som resulterer i inaktivering av patogener og toksiner. Antigen-antistoff-komplekset aktiverer fagocyterende celler og kan gjør at virus mister evnen til å binde seg til celler.  Allerede før lymfocyttene kommer i kontakt med at antigen, så har lymfocyttene spesifikke reseptorer for antigener.  Spesifisiteten til antistoffmolekylene ligger på aminosyresekvensen i de to armene på Y, og som danner den variable region eller antigenbindende fragment. Et antistoff kan reagere med to antigenmolekyler. Resten av antistoffmolekylet som reagerer med celler i immun- eller komplementsystemet kalles konstant fragment (region) selv om også den varierer. I det variable området på antistoffene er det tre mindre hypervariable segmenter hvor hver arm danner en kløft hvor antigenet kan bindes. Den konstante regionen er forankret til en B-celle. Antistoffene har forskjellig affinitet til antigener, avhengig av den tredimensjonale foldingen og aminosyresekvensen, epitope, og et antigen kan ha mange epitoper på overflaten. Flere forskjellige typer antistoffer kan binde seg til en type antigen.

    Hos pattedyr gir forskjellene mellom konstant region fem forskjellige grupper eller klasser med tunge kjeder, med navn de greske bokstavene my, gamma, alfa, delta og epsilon som danner hhv. immunoglobuliner (Ig):  IgM, IgG, IgA, IgD og IgE. To klasser med lette kjeder gir 10 klasser med antistoffer.

    IgA lages av celler i slimhinnene i luftveier og tynntarm, i spytt, morsmelk, tårer, svette og råmelk (kolostrum), og bidrar til at mikroorganismer fester seg til epitélceller.

    IgD finnes på membranen til B-celler og virker som antigenreseptor, og kan delta i differensieringen av B-celler.   Det er lav konsentrasjon av IgD i plasma. Sammen med IgM utgjør IgD immunoglobuliner på overflaten av B-celler, og aktiverer B-celler etter at de har bundet et antigen. 

  IgE deltar i allergiresponser og fester seg til reseptorer på mastceller og basofile granulocytter, og den tunge E-kjeden til antistoffet setter seg på reseptorer på membranen i mastceller. Når mastcellene registrerer antigener som passer sammen med antistoffer starter inflammasjonen ved å skille ut histamin. Histamin gjør at blodårene utvider seg (dilaterer), og starter en allergi- eller betennelsesreaksjon.

    IgG (gammaglobulin) er det mest vanlige sirkulerende antistoffet i blodplasma som lett kan passere fra blodårene til vevsvæsken, og beskytter mot toksiner, virus og bakterier i blod og lymfe.   

   IgM brukes i den første typen antistoffer som utskilles fra B-celler som er eksponert for et antigen. IgM sammen med IgG reagerer med makrofager og aktiverer komplementsystemet.

    Diversiteten eller variasjonen i antistoffer skapes via genetisk differensiering av lymfocyttene i immunsystemet, en rekombinasjon uten meiose. Konstant og variabel region av antistoffene kodes av forskjellige gener.  Hvordan er det mulig å lage flere forskjellige antistoffer enn vi har gener som kan kode for dem ? Variasjonen i aminosyresekvens finnes i armene ved de antigenbindende setene. Det er bare noen få hundre reseptorkodende gener, men disse kan kjenne igjen millioner av forskjellige antigener. Dette forklares ved klon seleksjonsteori ved at det er millioner av forskjellige stamceller i beinmargen.

Reseptorene lages ved somatisk rearrangering. Immunreseptorgenene settes sammen av ulike biter fra samlinger av Variable gener (V) (200), Diversitet gener (D) (20) og Joining gener (J) (4). Dette gir mange kombinasjonsmuligheter av V+D+J variable segmenter. For hver av V, D og J segmenter finnes det forskjellige utgaver, og hver av disse kan tas ut tilfeldig og settes sammen til en tung kjede. Hos mennesker finnes det 51V, 27D og 6 J og dette gir 51 x 27 x 6 = 8.262 forskjellige tunge kjeder. I tillegg finnes det 320 lette kjeder, og kombineres disse gir det tilsammen  8.262 x 320 = 2.640.000 forskjellige utgaver. Egentlig er det flere siden under kutting og skjøting skjer det unøyaktigheter med delesjoner og insersjoner. Mus har 4J, 12D og 1000 V-gener. 

    Et antigen kan ha flere forskjellige aktive epitoper. Antistoffene binder seg til antigen og danner et antigen-antistoff koompleks som gir et merke/tag som gir signal om at den invaderende skal ødelegges. I ødeleggelsen kan flere effektormekanismer delta. Ved bindingen antigen-antistoff kan det skje en utfelling (presipitering) og utfellingen (presipitatet) kan fordøyes ved fagocytose. Antistoffene kan blokkere for bindingsseter for virus. Bakterietoksiner (enotoksiner og eksotoksiner) kan dekkes med antistoffer slik at de ikke lenger virker toksisk.

   Monoklonale antistoffer kan framstilles i laboratoriet fra hybridomaceller. Hybridomaceller er en fusjon mellom normale plasmaceller som kan lage antistoffer og kreftceller fra lymfocytter (myelomer) som er meget delingsaktive. Monoklonale antistoffer er helt like antistoffer lages fra en enkelt celle. Monoklonale antistoffer brukes i diagnostikk for å identifisere bakterier, i graviditetstester (humant chorionisk gonadotropin laget fra embryo) og terapeutisk bl.a. herceptin som binder seg til en vekstfaktor som finnes i noen typer metastaserende brystkreft. Andre eksempler er Erbitux mot tynntarm- og endetarmkreft, og Glivec i behandlingen av en type leukemi hos voksne, kronisk myelogen leukemi. Noen typer brystkreft skyldes mutasjoner i tumorsupressorgener (BRCA-1 eller BRCA-2).

   Immunsviktsykdommer kan være medfødte (primære) eller ervervete (sekundære) som f.eks. AIDS. Primære immunsviktsykdommer skyldes feil i produksjon av proteiner i immunsystemet. F.eks. vil mangel på enzymet adenosin deaminase gi stoffer som er giftige for B- og T-celler i immunsystemet. Det er en nær kobling mellom nervesystemet og immunsystemet og er man deprimert og nedfor er det lettere å bli utsatt for sykdom.

Komplementsystemet

    I tillegg til antimikrobielle interferoner finnes det et uspesifikt komplementsystem som inneholder en gruppe proteiner som deltar i forsvaret av kroppen. Disse proteinene gir lysis av patogene inntrengere.

Hvordan lure immunsystemet ?

    Patogener kan bekjempe immunsystemet ved å varierer overflateantigenene raskere enn immunforsvaret klarer å tilpasse seg f.eks. influensavirus. Uvikling av metoder for å omgå immunforsvaret er et resultat av evolusjon (Darwin-Wallace evolusjonsteori)

Trypanosomer og sovesyke

    Trypanosomer (Trypanosoma gambiense og Trypanosoma rhodesiense)  er protozooer som lever som blodparasitter og overføres med tse-tsefluer. Trypanosomer som gir sovesyke har tusenvis av forskjellige gener som koder for overflateproteiner, hvor det hele tiden lages nye overflateantigener slik at immunsystemet ikke klarer å holde tritt. Promoteren flytter seg (transposase) og forskjellige overflategener blir derved transkribert. Straks en trypanosom blir gjenkjent av immunsystemet står nye ukjente overflateantigener klar til å overta. Generelt vil kommensaler slippe unna immunresponsen til verten hvis de kapsler seg inn i polysakkarider slik at immunsystemet ikke kommer i kontakt med overflateantigenene.

HIV og AIDS

   HIV (Human immunodeficiencyt virus), som gir utvikling av AIDS (acquired immunodeficiency syndrome), er et retrovirus som utvikler seg raskt hvor mennesket er en kulturell bærer (vektor) for viruset. Viruset spres med blod, sæd,  vaginalvæske eller andre kroppsvæsker. Virus er obligate intracellulære parasitter. Det skjer en spesifikk binding mellom virusfesteprotein på viruset og proteinreseptorer på menneskeceller. Det skjer en spesifikk binding mellom immunceller med CD4 overflatereseptorer og gp120 virusfesteprotein. I tillegg trengs koreseptorene CCR5 og CXCR4 på vertscellene. Viruset kommer gjennom cellemembranen og inn i vertscellen.  Viruset ble i starten spredd med blodtransfusjoner og via blodprodukter med faktor VIII som ble brukt i behandlingen av blødersykdom (hemofili). Det dukket også opp hos homoseksuelle menn beskrevet fra 1981. 

I 1983 fant Luc Montagnier og medarbeidere ved Pasteurinstituttet i Frankrike et ukjent retrovirus hos AIDS pasienter. Like etter ble også viruset isolert av Robert Gallo og medarbeidere ved det nasjonale kreftinstituttet i USA.  Nå er viktigste spredningsmåte ved analt og vaginalt samleie hos homo- og heterofile, samt sprøytenarkomane som bruker ureine sprøyter. Bruk av kondom kan redusere smittefaren ved seksuelt samleie. Det er også mulig at viruset kan spres med genitialsuging og slikking, fellatio (l. fellare - suge) (suging av penis) og cunnilingus (l. lingua- tunge) (slikking av klitoris og vaginaåpning).  Viruset kan også bli overført fra en HIV-positiv mor til nyfødt barn.  Promiskuitet gir viruset mange spredningsmuligheter og mer virulente former blir selektert.

   HIV er et retrovirus med enkelttrådet RNA omgitt av en kappe. Retrovirus inneholder tre gener gag, pol og env. gag koder for proteiner i kappen, pol koder for virusprotein og env koder for glykoprotein i kappen.  Virus-RNA blir omdannet til DNA med enzymet revers transkriptase som er en DNA-polymerase som lager DNA fra RNA. Deretter brukes DNA som templat for en DNA-dobbelheliks som går fra cytoplasma til cellekjernen. Retrovirus integrase er et enzym som kutter vertens DNA i kjernegenomet og setter inn retrovirus DNA. Vertscellens enzymapparat for transkripsjon og translasjon benyttes til å lage virus-RNA og virusprotein. Viruset kommer ut som knopper fra cellemembranen og virus protease kutter lange viruspolypeptider i mindre biter som brukes til å lage nye viruspartikler.

     HIV-virus er et retrovirus som angriper selve kjernen i immunsystemet ved å infektere makrofager og en klasse T-cellelymfocytter som trengs for antistoffproduserende B-celler, hjelper T-celler og induserende T-celler med CD4-overflatereseptorer.  HIV binder seg til dendrittiske celler på slimhinnene som frakter viruset videre. Viruset kjenner igjen CD4-reseptorer på celleoverflatene til T-celler med CD4 overflatereseptor. HIV viruset får infekterte CD4-celler til å skille ut et stoff som hindrer andre T-celler i å respondere på antigener. Viruset blokkerer også evnen til å transkribere MHC-gener og derved hindres infekterte celler i å bli gjenkjent av immunsystemet. I den første perioden etter infeksjon produserer kroppen antistoffer mot viruset, antall celler med CD4-overflatereseptor synker og det er høy konsentrasjon av viruspartikler i blodet. Deretter kommer en latensperiode. Enorme mengder CD4-celler lages, men de blir etter hvert ødelagt av viruset, og etter hvert taper immunsystemet, antall CD4-celler synker under kritisk nivå og sykdommen er akutt. Individer som har vært i kontakt med HIV vil ha sirkulerende antistoffer mot viruset i blodet, og slike individer kalles HIV-positive.

   Viruset formeres sakte over tid, og etterhvert som det oppstår svikt i immunsystemet (AIDS) kan andre opportunistiske patogener, som vanligvis holdes under kontroll av immunsystemet, få ny oppblomstring. Kaposis sarkom forårsaket av et herpesvirus og endotelcelletumor som gir fiolette hudflekker er krefttyper som kan dukke opp. Bakterien Pneumocystis carinii som er vanlig forekommende kan gi alvorlig lungebetennelse. Gjærsoppen Candida albicans kan gi soppvekst i munnen. Toxoplasma gondii kan gi toxoplasmose. HIV angriper også sentralnervesystemet og kan gi AIDS-relatert demens.  AZT (azidothymidin) er en nuklsosidanalog som har kjemisk struktur lik naturlige nukleoesider som brukes som byggestein for nukleotider. AZT og zidovudin er nukleosidanaloger som hemmer enzymet revers transkriptase. Nevirapin og efavirenz er ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere. Det finnes også proteasehemmer (saquinavir, ritonavir) som hemmer virusprotease. Det er laget en fusjonsinhibitor (enfluvirtid) som hindrer viruset å fusjonere med cellemembranen.  Som legemiddel mot AIDS brukes nå en coctail med revers transkriptasehemmer og virusproteasehemmere. Dette er kostbare medisiner og i fattige deler av Afrika blir slike legemidler utilgjengelige. Ved hjelp av AZT og keisersnitt er det mulig å hindre overføring av virus fra HIV-positiv mor til nyfødt barn, men i Afrika kan dette bli vanskelig.

 Revers transkriptase kopierer ofte feil og det er lite korrekturlesing slik at det oppstår stadig nye utgaver av HIV, og etterhvert vil det dukke opp HIV som er resistent mot AZT (Darwinistisk seleksjon med AZT som selektivt press).  Det har vært vanskelig å lage vaksine mot HIV, siden det blir produsert stadig nye stammer av viruset med nye antigener. 

   SIV ("Simian Immunodeficency Virus") er et lignende virus som finnes hos aper (sjimpanser, makier og mandriller), og viruset overlever bare i kort tid utenfor kroppen. En hypotese går ut på at HIV-1 primærtypevirus et har sin opprinnelse fra SIV hos aper som har blitt brukt som bush meat til mennesker i Ø-afrika på 1960-70-tallet. Det har skjedd mutasjoner i viruset som har gjort at det kan formere seg hos mennesker. Virus fra dyr overført til menneske kalles en zoonose.

    Det finnes flere typer arvelige immunsviktsykdommer f.eks.  Di George syndrom skyldes manglende thymus. Hos sterkt underernærte som har proteinmangel kan det oppstå immunsvikt.

    Noen patogener har molekylær mimikry hvor de lager stoffer som ligner kroppens egne slik at immunforsvaret starter å bryte ned kroppen de egentlig skulle forsvare.

Allergi

   Ved allergiske reaksjoner og astma reagerer kroppen på vanlig antigener i omgivelsene, f.eks. proteiner på pollenkorn i planter gir høysnue. Det er en arvelig predisponering. Allergi er en overfølsom reaksjon (hypersensitivitet) i forsvarssystemet i kroppen som respons på antigener som kalles allergener. Makrofager bryter ned allergener fra pollen og presenterer fragmenter fra dem på T-celler. T-celler aktiverer B-celler som omdannes til plasmaceller som produserer pollenspesifikke immunoglobuliner. Immunoglobuliner klasse E (IgE) deltar i allergireaksjonen ved å binde seg til mastceller i bindevevet. Når et allergen binder seg mellom to IgE-monomerer skjer det en degranulering hvor det frigis histamin og andre stoffer som gir en betennelsesreaksjon, med opphovning, rennende nese og øyne. I en varig allergisk reaksjon blir også neutrofile tiltrukket av stoffer fra mastcellene.  Ved allergisk astma blir responsen på IgE i bronkiolene at glatt muskelatur trekker seg sammen og medfører pustevanskeligheter.  Allergener kommer fra pollen (bjerk, or, timotei, burot), husmidd og en rekke matvarer (nøtter, kiwi, epler, jordbær etc), medisiner (penicillin), og stoffer fra insektstikk. Antihistaminer som binder seg til histaminreseptoren og brukes til å dempe allergireaksjonen.

   Anafylaktisk sjokk er en livstruende kraftig akutt allergisk reaksjon som respons på et antigen (vepsestikk, penicillin, peanøtter, kiwi etc.) og kan opptre i løpet av sekunder. Degranulering av mastcellene kan gi en så kraftig utvidelse av blodårene og vasodilatering med tilhørende økt permabilitet slik plasmatapet gjør  at blodtrykket faller dramatisk og gir sirkulasjonsstopp. Vepsestikk kan gi anafylaksi hos hypersensitive personer. Den samme kan oppstå hos hypersensitive individer via spesielle matvarer. Injeksjon av epinefrin (adrenalin) kan motvirke allergireaksjonen og hypersensitive individer har sprøyter med dette som kan benyttes f.eks. ved vepsestikk.

Autoimmunsykdommer

  Immunsystemet hos fugl og pattedyr responderer ikke på egne celler og cellevev. Allikevel finnes det autoimmunsykdommer hvor immunsystemet starter med å reagere på "selv". Immunsystemet starter med å angripe kroppens egne celler som kommer fra normal nedbrytning av hudceller og andre celler. Hudsykdommen systemisk lupus erythematodes er en autoimmunsykdom hvor immunsystemet lager antistoffer mot kroppens egne molekyler fra normal nedbrytning av kroppsceller.  Revmatisk artritt er en autoimmunsykdom hvor det blir betennelser i ledd og bindevev som resultat at T-celler lager interleukin-5 som starter betennelsereaksjon. Cytotoksiske T-celler fra Immunsystemet kan ødelegge celler som produserer insulin i skjoldbrukskjertelen og gi sukkersyke (diabetes). Ved multippel sklerose (MS) er det T-celler som går inn i sentralnervesystemet og antistoffer som angriper gliaceller og gir nedbrytning av myelinskjeden rundt nervefibre.

   Rhesus-faktoren har fått navn etter Rhesus-aper hvor de første gang ble funnet. Det er mer enn 40 forskjellige antigener som koder for Rhesus-faktor i blodet. Ved graviditet kan det noen ganger oppstå Rhesus-inkompatibilitet hvor moren er Rhesus-negativ og faren er Rhesus-positiv. Fosteret kan blir Rhesus-positiv, og noen celler fra fosteret kan kommer over i moren. Hvis en slik kvinne blir gravid på nytt med samme faren vil antistoffer fra placenta angripe fosteret og gi hemolyse av blodceller i fosteret.

Vaksine

   Ethvert antigen bl.a. vaksine aktiverer syntesen av antistoffer ved klonseleksjon hvor antigenet først binder seg til antistoffer på overflaten til B-celler. Antistoffene har en bindingssete som er komplementært til antigenet. Bindingen mellom antigen og antistoff på overflaten av B-cellene stimulerer cellelinjer til å dele seg og skille ut store mengder antistoffer. Dette skjer ved immunisering ved vaksine. Gravide overfører indusert passiv immunitet til fosteret.  Antistoffene kan ikke binde seg til hele antigenet bare en del av alfaheliksen til proteinet kalt epitope. I tillegg deltar T-celler som har T-cellereseptorer på overflaten som er antistofflignende proteiner som binder seg til deler av antigenet. T-hjelperceller samarbeider med B-cellene i produksjonen av antistoffer. Vanligvis er antigenet som gjenkjennes av antistoffene fra B-cellene forskjellig fra epitopene som gjenkjennes av reseptorene på T-cellene. Noen vaksiner gir livslang immunitet og baserer seg på at immuncellene etterlater seg hukommelsesceller som er varige og responderer umiddelbart på antigenet som kommer fra patogenet. Antistoffer er lite virkningsfulle på organismer som virus og bakterier som lever inne i cellene f.eks. Brucella, Mycobacterium og Salmonella kan slippe unna. I disse tilfellene er det cellulær immunitet med cytotoksiske T-celler og hjelper T-celler som virker. Disse T-cellene har reseptorer som kjenner igjen antigener f.eks. virusproteiner som uttrykkes på overflaten til celler som er infektert. Dette gir seleksjon og formering av spesifikke T-celler ved kloning.

T-cellene gjenkjenner ikke epitopene før de er riktig presentert av proteiner (histokompatibilitet antigener) som finnes på overflaten av celler.

Transplantasjoner

    Transplantasjon vil si å overføre vev (vevstransplantasjon) eller organer (organtransplantasjon) fra ett individ til et annet. Immunsystemet vil forsøke å forkaste det fremmede vevet. Alle vertebratene har en merkelapp på alle cellene som tilhører "selv". Alle andre ("ikke-selv") som ikke har et slikt merke blir spist. Et slikt system har ikke noe forsvar mot noen som etteraper selvmerkingen. Alle cellene i en vertebrat har et individspesifikt markørprotein kalt MHC-proteiner ("major histocompatibility complex protein"). Genene som koder for MHC-proteiner er polymorfe. Det finnes minst 20 forskjellige MHC gener og det er ca. 50 alleler for hvert av disse genene. Et patogen som etteraper MHC-markøren kan infektere ett individ, men ikke et annet individ av samme art.

Makrofagene har MHC. MHC merker gir et merke på "selv". MHC proteiner gjenkjennes av immunreseptorene. MHCI finnes på makrofager og alle cellene i kroppen som har en cellekjerne. MHCII finnes bare på makrofager, B-celler og T-hjelperceller. MHC overflatemarkørene hos mennesker kodes av HLA-gener.

    Skal man kunne utføre transplantesjoner må immunapparatet undertrykkes (immunosuppresjon). Vevstyping brukes for å finne vevsdonorer (vevsforlikelighet) hvor avstøtningsreaksjonen blir minst mulig. ABO- og HLA systemet benyttes til dette. Cyclosporin fra "Hardangerviddasoppen" kan undertrykke cellebundet immunrespons, uten å ødelegge den humorale immuniteten. Immunsenkende midler gjør at man blir mer utsatt for infeksjoner.

Immunsystemet og kreft

   Vi blir utsatt for virus, kreftfremkallende stoffer (karsinogener), mutagener, teratogener, industrikjemikalier, spørytemidler, sigarettrøyk, radioaktivitet, UV- og røntgenstråling, og det skjer mutasjoner i cellene. Det er mange millioner mitoser i kroppen hver dag, og det er en viss sjanse for at delingsprogrammet kan slå feil. Hver eneste dag er det noen av cellene i kroppen som blir omdannet til celler som over tid kan utvikle seg til kreftceller. Neoplasma (gr. neos - ny; plasma - dannelse) er ny cellevekst som kan gi en abnorm cellemasse (tumor). Veksten kan være godartet (benign) hvor cellene vokser sakte, cellene holder seg samlet og avgrenset. Malign vekst (kreft) er celler som vokser raskt og infiltrerer normalt cellevev og responderer ikke på kontrollmekanismene i cellesyklus. Sarkomer dannes fra muskel- eller bindevev. Karsinomer dannes fra epitelvev, og de fleste krefttyper hos mennesker kommer fra epitelvev. Metastase er kreftceller som forflytter seg i kroppen via blod- og lymfebaner, og der de slår seg ned kan de gi opphav til en ny liten celleklump. Celleklumpen kan gå inn i en hvileperiode, som kan vare årevis, men på et tidspunkt skiller celleklumpen ut stoffer som får nye blodkar til å vokse inn i cellemassen. Ny blodtilførsel gir raskt vekst og videre spredningsmuligheter. Kreft er en vanlig dødsårsak, men det finnes mange forskjellige typer. Behandlingen består av kjemoterapi (cellegift) som stopper celledeling, kirurgi, stråle- eller hormonbehandling.  Spesielt epitelceller er utsatt for å danne forstadier til kreftceller, og disse cellene blir merket på en spesiell måte med tumorspesifikke antigener og gjennkjennes av T-celler. Antigener på potensielle kreftceller innduserer både cellemediert immunrespons og antistoffmediert immunrespons som aktiverer cytotoksiske T-celler, makrofager og naturlige dreperceller som dreper de potensielle kreftcellene. Makrofagene skiller ut cytokiner bl.a. interleukin og tumornekrosefaktorer som hemmer veksten av kreftceller, som deretter kan gjennomgå kontrollert celledød (apoptose).  Dendrittiske celler kan presentere tumorspesifikke antigener for T-celler som starter produksjon av interferon som kan drepe kreftceller.  I fosterstadiet kan  alle cellene i kroppen dele seg, og fostercellene er merket med tumorassosierte antigener. Onkogener koder for tumorassosierte antigener.  Noen typer kreft blokkerer cytotoksiske T-celler slik at disse ikke får utført sin oppgave. Kjemoterapi og stråling fra radioaktive nuklider dreper også vanlige celler, og derfor arbeides det med å finne medisiner som virker mer spesifikt på kreftcellene, bl.a. ved bruk av monoklonale antistoffer. Det forskes også på bruk av genterapi ved å sette inn gener via virus eller andre vektorer (molekylær medisin), samt grafisk design av oligonukleotider som påvirker onkogener eller tumorsupressorgener.   Ved cellegiftbehandling for å drepe kreftcellene som deler seg aktivt brukes konsentrasjoner av cellegift som ligger like under det som dreper pasienten. Hudepitelceller som lager hår blir drept, og det samme blir tarmepitelceller og beinmargstamceller. Etter hvert som mennesker og dyr blir eldre øker sannsynligheten for at prekreftceller ikke blir tatt hånd om av immunforsvaret og kontrollsystemene i cellesyklus, og derved kan utvikle seg over tid  til kreftceller. Kreftceller vaskuleres ved å skille ut tumor angiogenesefaktorer av samme type som gir vekst av blodkar i embryo og aktiverer celledeling i endotelceller. Noen hunderaser er mer utsatt for kreft enn andre.

Litteratur

Wikipedia